鲍正清，方　冬，岳才博，蔡　林，王天昱，李学松，周利群

(北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，国家泌尿、男性生殖系肿瘤研究中心， 北京　100034)



·论著·

原发性阴茎阴囊Paget病22例临床分析

鲍正清*，方冬*，岳才博，蔡林，王天昱，李学松△，周利群△

(北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，国家泌尿、男性生殖系肿瘤研究中心， 北京100034)

目的：探讨原发性阴茎阴囊Paget病的临床特点、治疗及预后。方法：回顾性分析2000年1月至2014年12月期间的22例原发性阴茎阴囊Paget病患者的临床、病理资料，随访其预后，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果：22例患者的中位发病年龄64.5岁，中位病程40个月，中位病损长径4.75cm。病理分期中，A1期患者12例，A2期患者6例，B期患者4例。12例患者阴囊阴茎均受累，仅侵犯阴囊者5例，仅侵犯阴茎者5例。患者的临床表现以红斑、瘙痒、溃烂、渗出及疼痛为主，均接受手术治疗，浸润性患者17例(77.3%)，其中6例患者的手术切缘阳性，非浸润性患者的手术切缘无阳性发现。12例患者术后出现局部复发或转移，手术切缘阳性(P=0.015)和浸润性患者(P=0.010)更易出现局部复发或转移，腹股沟淋巴结为该病转移时最常受累的部位，是否有淋巴结转移(P=0.040)以及病灶的体积(P=0.027)与病程的长短存在相关性。总体的5年生存率和浸润性患者的5年生存率分别为33.7%和27.9%，手术切缘阳性的患者预后差。结论：原发性阴茎阴囊Paget病好发于老年人，具有病程长、易浸润、易复发和转移的特点，初步治疗应首选手术。延误诊断、手术切缘阳性及腹股沟淋巴结转移是其复发、转移的重要高危因素。术前组织病理检查、术中切缘冰冻切片病理检查及腹股沟淋巴结活检有助于规范临床诊疗。

Paget病，乳腺外；阴茎；阴囊；存活率分析；预后

Paget病又称湿疹样癌，1874年被首次报道于乳腺疾病，是一种罕见的皮肤恶性肿瘤，具有病程长、易侵袭性生长、易复发及转移的特点[1]。此后陆续有发生于乳腺外的病例报道，因此该疾病可分为乳腺Paget病和乳腺外Paget病(extra-mammaryPagetdisease,EMPD)。EMPD更为少见，至今英文文献中仅报道过约280例患者，仅占所有Paget病的6.5%[2-4]，其主要侵犯富含顶泌汗腺的区域，如外阴、阴囊、阴茎、肛周、脐窝和腋窝等。有研究指出该病存在人种间的差异，高加索白种人以女性患者多见，而亚洲患者以男性为主[5-6]。EMPD又可分为原发性EMPD和继发性EMPD。

阴茎阴囊Paget病(penoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease，PSPD)是最先被报道的EMPD，至今报道的发病率仍然很低，因此临床医生对该病的发病机制及临床特征认识有限。本文旨在初步总结近14年间北京大学第一医院泌尿外科收治的22例原发性PSPD患者的病例资料，以利于临床规范化诊治。

1　资料与方法

1.1临床资料及评估方法

回顾性分析2000年1月至2014年12月期间就诊于北京大学第一医院泌尿外科的PSPD病例资料，排除继发或者同时合并其他肿瘤的患者，共入组22例原发性PSPD患者。所有患者的术后组织病理结果分期均根据Ray等[7]提出的肿瘤分期标准：病变局限于阴囊或阴茎者为A1期；病变累及邻近器官如阴茎或阴囊、睾丸或精索，但无其他部位转移者为A2期；有腹股沟或髂腹股沟淋巴结转移但可切除者为B期；髂腹股沟淋巴结转移无法切除者为C期；髂腹股沟以外转移者为D期。发病年龄定义为病损出现时的年龄，病程定义为从出现病损到组织病理确诊的时间。

1.2治疗方法及随访

22例患者于确诊后均行体格检查、腹股沟及腹部超声、胸片、盆腔CT检查以评估病情后行手术治疗。19例患者病灶仅累及阴囊、累及阴囊与阴茎根部或仅累及阴茎根部皮肤，切除肉眼所见病变区域，切缘距病灶边缘2～3cm，切除深度达深筋膜；2例患者病灶累及阴茎头部行阴茎部分切除，切除后创面无法直接缝合的患者行植皮术以达到重建目的；1例患者首发症状为左侧腹股沟淋巴结进行性增大，术前影像学提示存在左侧腹股沟淋巴结及盆腔淋巴结转移，无其他远处转移证据，给予原发病灶切除+左侧腹股沟淋巴结清扫(inguinallymphnodedissection,ILND)+盆腔淋巴结清扫术(pelviclymphnodedissection,PLND)，术后组织病理证实左侧腹股沟及左髂血管淋巴结转移，给予辅助放射治疗。

所有患者的切除组织切缘分别标明方位后送快速冰冻切片病理检查，其中4例切缘阳性者则扩大切除范围至冰冻切片病理检查阴性。6例体格检查或影像学证实存在腹股沟增大淋巴结的患者行腹股沟淋巴结组织活检(inguinallymphnodebiopsy,ILNB)。

对全部入组患者进行随访，了解患者的术后肿瘤复发、转移以及生存情况，患者生存时间及随访总时间均定义为自手术之日至末次随访或患者死亡的时间。

1.3统计学分析

将所得数据采用SPSS22.0统计软件分析，样本间比较采用Fisher确切检验，以P≤0.05为差异有统计学意义，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。

2　结果

22例患者的中位发病年龄为64.5岁，中位病程40个月，中位病损长径4.75cm。组织病理分期中，A1期患者12例，A2期患者6例，B期患者4例。12例患者阴囊阴茎均受累，仅侵犯阴囊者5例，仅侵犯阴茎者5例。患者临床表现以红斑、瘙痒、溃烂、渗出及疼痛为主，均接受手术治疗，浸润性患者17例(77.3%)，其中6例患者切缘阳性，非浸润性患者中未发现切缘阳性。12例患者术后出现局部复发或转移。本组22例患者均经组织病理检查确诊，绝大多数(n=17, 77.3%)患者确诊前曾被误诊为湿疹或皮炎，给予外用药物治疗，4例(18.2%)患者未接受治疗，1例(4.5%)患者接受其他治疗。

随访时间16～153个月，平均61个月，中位随访时间52个月。10例患者(45.4%)无瘤生存，随访时间分别为153、140、132、130、51、46、45、30、22、19个月。12例患者出现局部复发或转移(除1例骨转移和1例盆腔淋巴结转移外均为腹股沟淋巴结转移)，其中10例(45.4%)死亡，随访时间分别为31、48、48、53、54、56、57、58、60、63个月，另外2例患者分别于术后14个月和36个月发生局部复发或转移。6例术中ILNB者2例阳性，1例患者给予相应侧边腹股沟淋巴结清扫并行辅助化疗，于48个月后死于该病，1例未接受任何治疗，于24个月后出现腹股沟淋巴结复发，予腹股沟淋巴结清扫术后30个月死于该病(该患者存在高能射线接触史)。经Kaplan-Meier生存分析显示，患者的总体中位生存时间为57个月，5年生存率为33.7%。浸润性PSPD患者的中位生存时间为54个月，5年生存率为27.9%(图1)。

PSPD, penoscrotal extra-mammary Paget’s disease.
图1所有患者的总体生存曲线(A)和浸润性PSPD患者的生存曲线(B)
Figure 1Overall survival rate (A) and survival rate of the invasive PSPD patients (B)

根据Paget细胞浸润的深度可将22例患者分为浸润性PSPD组和非浸润性PSPD组，两组对比结果见表1。浸润性PSPD较非浸润性PSPD更易出现肿瘤的局部复发或转移，两者差异有统计学意义(P=0.01)。两组间发病年龄、病程及病变大小差异无统计学意义。值得一提的是，6例手术切缘阳性的患者均出现了局部复发或转移，与切缘阴性者相比差异有统计学意义(P=0.015)。经Kaplan-Meier生存分析显示，切缘阳性的患者预后较差(图2)。

图2不同手术切缘状态患者的生存曲线
Figure 2Survival rate of patients with different surgical margin

表1 浸润性患者与非浸润性患者间的比较

1 -

PSPD,penoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease.

根据有无淋巴结转移将22例患者分为转移组和非转移组，比较两组间发病年龄、病变大小及病程发现，两组的病程差异有统计学意义(P=0.04，表2)。分析患者病变大小与病程发现，病程长的患者更易表现为较大病变，差异有统计学意义(P=0.027)。

3　讨论

EMPD又称乳腺外湿疹样癌，具有病程长、易侵袭、易复发和转移的特点[1]，其发病机制至今仍不明确，目前认为该病绝大多数为表皮内原发的恶性肿瘤，不少研究支持该病与其他肿瘤有关，如与发生于尿道、膀胱、前列腺、结直肠、阴道、子宫颈和子宫内膜等的恶性肿瘤有关，因而该病可被分为原发性EMPD和继发性EMPD[8-9]。有报道称继发性EMPD较原发性EMPD预后差[8,10]。男性EMPD患者累及阴茎、阴囊居多。

表2　转移组患者与非转移组患者间的比较

PSPD,penoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease.

为除外其他恶性肿瘤的影响，本研究仅入组了原发性PSPD患者共22例，均由组织病理检查明确诊断。患者的中位发病年龄为64.5(39～84)岁，与既往报道相符[11-12]。病程中，患者多表现为红斑(81.8%)、瘙痒(72.7%)、溃烂(54.5%)、渗出(50.0%)、疼痛(18.2%)等，绝大多数患者(n=17, 77.3%)确诊前被误诊为湿疹或皮炎，给予外用药物治疗。确诊前病程持续2～300个月，中位时间为40个月，不仅造成病情延误，而且会使病情复杂化，病损特点多样化，从而更易与黑素瘤、博文氏病、表皮神经内分泌瘤、真菌感染、银屑病及透明细胞棘皮瘤等混淆[13]，导致诊断更加困难。本研究还发现病程与术后肿瘤转移相关，应及时行病损皮肤组织病理检查。本组患者中仅累及阴茎或阴囊的患者各5例(22.7%)，余12例患者同时累及阴茎和阴囊。病损中位长径4.75cm(1～10cm),随病程的延长病损长径存在递增趋势(P=0.027)，提示阴茎、阴囊处出现随时间增长进行性缓慢增大的皮损时应警惕PSPD的可能性，但目前尚缺乏公认的组织病理检查指征。

本组患者确诊后均接受了体格检查、腹股沟及腹部超声、胸片、盆腔CT检查以评估病情。因11%的PSPD继发于尿道或消化道恶性肿瘤，有研究认为有必要行正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT)或内镜检查以除外继发性PSPD，还能达到全身评估的目的[14-15]。也有报道称怀疑为继发性PSPD时可常规行免疫组织化学检查癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)和低分子量细胞角蛋白(cytokeratin，CK)表达水平，CK20阳性可能提示肿瘤继发于结直肠癌[16]。

原发性PSPD有多种治疗方法可供选择，放射治疗、光能疗法、咪喹莫特乳剂及二氧化碳激光疗法等非手术治疗仅被报道用于少数患者[17-20]，目前，有效的化疗方案为数不多[21]。与实体肿瘤切除不同，因肿瘤的真实边界不易客观分辨，该病的皮损切除后易出现切缘阳性，为此，局部扩大切除术因其效果良好最受欢迎[22]。为保证切缘术后病理检查肿瘤细胞阴性，目前术中确定切除范围的方法有Mohs显微显像法、荧光染色法及冰冻组织切片病理检查法[3,10,22-23]，另有术前多点钻取活检法的报道[13]。本研究发现，切缘阳性者更易出现局部复发或转移，与既往有些报道相符[13,24]，但也有不同的报道[10,23]，提示对于切缘阳性的患者二次手术扩大切除范围有利于降低复发或转移率。本组患者出现冰冻组织切片切缘假阴性的原因考虑为冰冻组织不足、冰冻组织的选择随机性、细胞脱水等，但考虑到术中冰冻切片病理检查法确实可降低术后切缘阳性率[13,23]，本研究提倡使用该方法。

本组12例转移患者中除1例骨转移和1例盆腔淋巴结转移外均为腹股沟淋巴结转移，可见原发性PSPD的转移常先累及腹股沟淋巴结，6例术中ILNB患者均存在腹股沟增大淋巴结，2例结果阳性，4例为反应性增生，故而应避免预防性腹股沟淋巴结清扫，为此我们建议可于术后抗感染治疗2周后复查，若仍存在增大淋巴结，可行ILNB，证实受累者行ILND。有研究建议对无淋巴结转移临床证据的早期EMPD患者可行哨卫淋巴结活检[25-26]。

本研究中浸润性PSPD占77.3%(17/22)，远高于既往报道的30%～49%[5,27-28]。本组患者的总体中位生存时间为57个月，5年生存率为33.7%，浸润性PSPD患者的中位生存时间为54个月，5年生存率为27.9%，低于既往报道的72%[6]，提示原发性PSPD预后较差。

综上所述，原发性PSPD是好发于老年人的表皮恶性肿瘤，具有病程长、易浸润、易复发和转移的特点，初步治疗应首选手术；延误诊断、切缘阳性及腹股沟淋巴结转移是其复发、转移的重要高危因素；组织病理检查、术中切缘冰冻组织切片检查及腹股沟淋巴结活检有助于规范临床诊疗。

[1]SieslingS,ElferinkMA,vanDijckJA,etal.Epidemiologyandtreatmentofextra-mammaryPagetdiseaseintheNetherlands[J].EurJSurgOncol, 2007, 33(8): 951-955.

[2]FujisawaY,NakamuraY,TakahashiT,etal.Penilepreservationsurgeryinacaseofextra-mammaryPaget’sdiseaseinvolvingtheglanspenisanddistalurethra[J].DermatolSurg, 2008, 34(6): 823-830 (discussion30-31).

[3]WangZ,LuM,DongGQ,etal.PenileandscrotalPaget’sdisease: 130Chinesepatientswithlong-termfollow-up[J].BJUInt, 2008, 102(4): 485-488.

[4]AloPL,GalatiGM,SebastianiV,etal.FattyacidsynthaseexpressioninPaget’sdiseaseofthevulva[J].IntJGynecolPathol, 2005, 24(4): 404-408.

[5]ZolloJD,ZeitouniNC.TheRoswellParkCancerInstituteexperiencewithextra-mammaryPaget’sdisease[J].BrJDermatol, 2000, 142(1): 59-65.

[6]HattaN,YamadaM,HiranoT,etal.Extra-mammaryPaget’sdisease:treatment,prognosticfactorsandoutcomein76patients[J].BrJDermatol, 2008, 158(2): 313-318.

[7]RayB,WhitmoreJrWF.Experiencewithcarcinomaofthescrotum[J].JUrol, 1977, 117(6): 741-745.

[8]LamC,FunaroD.Extra-mammaryPaget’sdisease:summaryofcurrentknowledge[J].DermatolClin, 2010, 28(4): 807-826.

[9]XuXY,ShaoN,QiaoD,etal.Reconstructionofdefectsin11patientswithpenilePaget’sdiseaseswithsplit-thicknessskingraft[J].IntUrolNephrol, 2013, 45(2): 413-420.

[10]YoonSN,ParkIJ,KimHC,etal.Extra-mammaryPaget’sdiseaseinKorea:itsassociationwithgastrointestinalneoplasms[J].IntJColorectalDis, 2008, 23(11): 1125-1130.

[11]WagnerG,SachseMM.Extra-mammaryPagetdisease—clinicalappearance,pathogenesis,management[J].JDtschDermatolGes, 2011, 9(6): 448-454.

[12]KangZH,ZhangQ,ZhangQ,etal.Clinicalandpathologicalcharacteristicsofextra-mammaryPaget’sdisease:reportof246Chinesemalepatients[J].IntJClinExpPathol, 2015, 8(10): 13233-13240.

[13]ZhangN,GongK,ZhangX,etal.Extra-mammaryPaget’sdiseaseofscrotum—reportof25casesandliteraturereview[J].UrolOncol, 2010, 28(1): 28-33.

[14]ChristodoulidouM,KhetrapalP,MitraA,etal.AcaseofmetastaticadenocarcinomaonabackgroundofpenoscrotalextramammaryPaget’sdisease[J].BMJCaseRep, 2015,doi: 10.1136/bcr-2015-211350.

[15]LiZG,QinXJ.ExtensiveinvasiveextramammaryPagetdiseaseevaluatedbyF-18FDGPET/CT:acasereport[J].Medicine, 2015, 94(3):e371.

[16]JuangGD,LinMY,HwangTI.Extra-mammaryPaget’sdiseaseofthescrotum[J].JChinMedAssoc, 2011, 74(7): 325-328.

[17]HataM,OmuraM,KoikeI,etal.Roleofradiotherapyascurativetreatmentofextra-mammaryPaget’sdisease[J].IntJRadiatOncolBiolPhys, 2011, 80(1): 47-54.

[18]KitagawaKH,BognerP,ZeitouniNC.Photodynamictherapywithmethyl-aminolevulinateforthetreatmentofdoubleextramammaryPaget’sdisease[J].DermatolSurg, 2011, 37(7): 1043-1046.

[19]BermanB,SpencerJ,VillaA,etal.Successfultreatmentofextra-mammaryPaget’sdiseaseofthescrotumwithimiquimod5%cream[J].ClinExpDermatol, 2003, 28(s1): 36-38.

[20]PuppalaS.Failureofcarbondioxidelasertreatmentinthreepatientswithpenoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease[J].BJUInt, 2001, 88(3): 986-987.

[21]MasterVA,HerrelL,JohnsonTV,etal.ExtramammaryPaget’sdiseaseofthepenisandanogenitalarea:SEERanalysis[J].LatAmJAquatRes, 2013, 19(41): 339-352.

[22]ZhuY,YeDW,ChenZW,etal.Frozensection-guidedwidelocalexcisioninthetreatmentofpenoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease[J].BJUInt, 2007, 100(6): 1282-1287.

[23]LeeKY,RohMR,ChungWG,etal.ComparisonofMohsmicrographicsurgeryandwideexcisionforextra-mammaryPaget’sDisease:Koreanexperience[J].DermatolSurg, 2009, 35(1): 34-40.

[24]YangQ,YuL,WangL,etal.Rotarymutiflapsfordefectreconstructioninpenoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease[J].UrolOncol, 2008, 26(6): 600-603.

[25]HattaN,MoritaR,YamadaM,etal.Sentinellymphnodebiopsyinpatientswithextra-mammaryPaget’sdisease[J].DermatolSurg, 2004, 30(10): 1329-1334.

[26]KohYX,TayTK,XuS,etal.Aclinicalseriesandliteraturereviewofthemanagementofinguinalnodalmetastasesinpatientswithprimaryextra-mammaryPagetdiseaseofthescrotum[J].AsianJSurg, 2015, 38(1): 40-46.

[27]ItoY,IgawaS,OhishiY,etal.Prognosticindicatorsin35patientswithextra-mammaryPaget’sdisease[J].DermatolSurg, 2012, 38(12): 1938-1944.

[28]LeeSJ,ChoeYS,JungHD,etal.Amulticenterstudyonextra-mammaryPaget’sdiseaseinKorea[J].IntJDermatol, 2011, 50(5): 508-515.

(2016-03-14收稿)

(本文编辑：任英慧)

Primarypenoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease:analysisof22cases

BAOZheng-qing*,FANGDong*,YUECai-bo,CAILin,WANGTian-yu,LIXue-song△,ZHOULi-qun△

(DepartmentofUrology,PekingUniversityFirstHospital;InstituteofUrology,PekingUniversity;NationalUrologicalCancerCenter;Beijing100034,China)

Objective：Toinvestigatetheclinicalcharacteristics,treatmentandprognosisofprimarypenoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease(PSPD).Methods:Theclinicalandpathologicaldataof22casesofprimaryPSPDwereretrospectivelyreviewed.Survivalrateoftheoverallpatients,theinvasivepatients,andthepatientswithpositivesurgicalmarginornegativesurgicalmarginwereanalyzedwithKaplan-Meiersurvivalcurvemethod.Results:AmongallthepatientswithprimaryPSPD,themedianageofonsetwas64.5 (39-84)years,themediantimeofdiseasedurationwas40 (2-300)months,andthemedianlongdiameteroflesionwas4.75 (1-10)cm.Inthestudy, 12patients(54.5%)wereinpathologicalstageA1, 6patients(27.3%)wereinpathologicalstageA2,and4patients(18.2%)wereinpathologicalstageB.Scrotumandpenileofmostpatients(n=12, 54.5%)wereinvolved, 5patients(22.7%)werescrotumonly,and5patients(22.7%)werepenileonly.Erythema(n=18, 81.8%),itchiness(n=16, 72.7%),ulcerate(n=12, 54.5%),exudation(n=11, 50.0%),andpain(n=4, 18.2%)werethemajormanifestations.AllthepatientswithprimaryPSPDweretreatedwithwidesurgicalexcision.Therateofinvasivepatientswas77.3% (n=17).Ofthem, 6patientshadpositivesurgicalmargin.Thesurgicalmarginsofnon-invasivepatientswereallnegative.Twelvepatientsexhibitedlocalrecurrenceor/andmetastases,andthestatusofsurgicalmargins(P=0.015)andthedepthofinvasion(P=0.010)wereimportantriskfactors.Inguinallymphnodesweregenerallyinvolved.Thedifferenceofthedelayofdiagnosisbetweenmetastasisandnon-metastasiswassignificant(P=0.040).The5-yearsurvivalratesoftheoverallandinvasivepatientswere33.7%and27.9%,respectively.Thepatientswithpositivesurgicalmarginhadpoorprognosis.Conclusion:PrimaryPSPD,withthecharacteristicsoflongduration,highinvasivetendencyandhighincidenceoflocalrecurrenceormetastases,generallyoccursintheelderly.Surgeryshouldbeperformedatfirst.Thedelayofdiagnosis,positivesurgicalmarginsandtheinvolvementofinguinallymphnodeareimportantriskfactors.Biopsy,frozensectionandinguinallymphnodebiopsy(ILNB)canstandardizediagnosisandtreatment.

Paget’sdisease,extramammary;Penis;Scrotum;Survivalanalysis;Prognosis

*Theseauthorscontributedequallytothiswork

R697

A

1671-167X(2016)04-0638-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.04.014

△Correspondingauthor’se-mail,pineneedle@sina.com,zhoulqmail@sina.com

网络出版时间：2016-7-413：47：39网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160704.1347.034.html