李　宁,罗怀超，张广健，李秀兰，张丁丁

(1.遵义医学院 免疫学教研室， 贵州 遵义　563099；2.西南医科大学 临床医学院， 四川 泸州　646000；3.泰山医学院附属医院， 山东 泰安　271000；4.四川省人民医院 健康管理中心， 四川 成都　610000)



综述

人类长寿相关基因的遗传学研究进展

李宁1,罗怀超2，张广健3，李秀兰1，张丁丁4

(1.遵义医学院 免疫学教研室， 贵州 遵义563099；2.西南医科大学 临床医学院， 四川 泸州646000；3.泰山医学院附属医院， 山东 泰安271000；4.四川省人民医院 健康管理中心， 四川 成都610000)

[摘要]人类长寿是个体的遗传背景和环境因素联合作用的结果。作为一种复杂的生物学现象，长寿相关的信号通路和基因较多。随着二代测序技术的广泛运用，三代测序技术的研究开发，一系列长寿相关基因被人们所认知，例如：胰岛素胰岛素样生长因子-1信号通路相关基因、脂代谢信号通路相关基因、端粒酶基因、抗炎症因子基因、肿瘤抑制基因、氧化应激损伤基因等。对长寿基因的研究将加深人们对衰老的认识,促进对增龄相关疾病病理机制的研究。本文就长寿相关基因最新研究进展进行综述。

[关键词]人类长寿；长寿相关基因；衰老；单核苷酸多态性

人们对于长寿的探寻及研究由来已久，新近研究表明长寿作为一种复杂的生物学现象，与多种基因、多种环境地理因素的联合作用密切相关。双生子和家族聚集性研究显示遗传因素在决定长寿现象中所占的比例为25%，并且在60岁以后遗传因素的作用更为显著。当前，国内外关于长寿相关基因的研究大量涌现，但研究较深入的主要包括五个方面：①代谢途径相关基因；②抑癌相关基因；③端粒相关基因；④免疫系统相关基因；⑤心血管疾病相关基因。通过减缓衰老实现长寿，也催生衰老相关基因的研究，例如端粒逆转录酶基因、DNA甲基转移酶基因等。对于长寿及衰老相关基因的研究，不仅有助于在分子水平认识长寿及衰老的生理机制，同时还能为增龄疾病的预防治疗提供重要的理论依据。鉴于当前世界各国人口老龄化问题加剧的现状，只有准确揭示长寿及衰老完整的生理和分子机制，才能更有效的减缓衰老，预防增龄相关疾病，最终实现健康老龄化。本文就长寿相关基因研究的进展作一简要综述。

1代谢途径相关基因

1.1FOXO3A基因FOXO3A基因作为胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路的关键基因之一，参与正调控转录及红细胞分化。Clancy等[1]在研究秀丽隐杆线虫时，发现调节线虫寿命的关键基因daf-2和daf-16，daf-2基因突变型线虫寿命比对照组多一倍，经序列同源分析发现daf-16基因与人类FOXO3A基因同源。2008年，Willcox等[2]第一次报告在日本裔美国男性FOXO3A基因的3个SNPs位点(rs2764264, rs13217795和rs2802292)与长寿存在关联。 Li等[3]在中国汉族人群中发现FOXO3A基因的3个SNPs位点(rs2253310、rs2802292、rs4946936)与中国汉族长寿人群相关。Soerensen等[4]运用Illumina Golden Gate Platform二代测序技术，对1089例丹麦长寿人群进行研究，重复验证出FOXO3A基因的3个已知长寿相关SNPs位点(rs13217795、rs2802292、rs4946936)，并新发现4个长寿相关SNPs位点(rs12206094、rs13220810、rs7762395、rs9486902)，同时发现rs9486902、rs10499051、rs12206094 3个位点产生的单倍型TAC和CAC与长寿显著相关。Flachsbart等[5]研究长寿人群FOXO3A基因的未知功能型SNPs位点，发现位于外显子区域的两个SNPs位点rs4945816和rs4946936与长寿相关，提示该两个位点有可能影响氨基酸变化，但仍需结构生物学验证，例如：X射线单晶衍射技术、电子显微学方法等，然而这些实验设备价格昂贵，难以广泛开展，因此，可利用国外免费在线蛋白三维结构预测软件，预测该蛋白的功能性结构域，进一步开展功能验证实验。Nygaard等[6]对2712例丹麦长寿人群的研究中，发现FOXO3A基因的rs7762395在隐性模型中显示与长寿呈负相关关系。Tan等[7]在丹麦长寿人群的研究中，表明FOXO3A基因的rs9486902位点与长寿显著相关，笔者[8]对中国四川地区的576例长寿人群进行重复验证，同样验证出FOXO3A基因的rs9486902位点与中国长寿人群显著相关，相反并未重复验证出Willcox 等实验结果，提示不同种族长寿人群间存在遗传异质性。

1.2SIRT1基因SIRT1基因维持细胞染色质沉默，保护细胞应对氧化损伤，其活性形式可与抑癌基因P53结合，参与P53介导的信号传导，提示该基因调控长寿部分作用可能通过与P53基因协同作用抑制肿瘤生长。Figarska等[9]对1390例荷兰人群进行18年的随访调查中发现，SIRT1基因上rs12778366位点与减少死亡风险显著相关。Braidy等[10]对衰老小鼠的研究中表明伴随着鼠龄的增长，小鼠大脑中SIRT1基因表达增加，进一步研究显示SIRT1表达增加与小鼠寿命延长相关[11]。通过体外成纤维细胞热量限制实验表明，热量限制介导SIRT1的表达增加，显著延长细胞的复制寿命[12]。Kilic等[13]发现SIRT1基因的rs7895833位点AG基因型携带者体内存在更高水平的SIRT1蛋白表达，并显示该位点多态性变化与长寿相关。针对中国广西永福地区长寿人群的研究显示SIRT1基因的rs4746720位点CT基因型与长寿相关[14]。为了研究SIRT1基因与增龄相关疾病的关系，Kuningas等[15]对1245例85岁以上莱顿长寿人群的研究中，表明SIRT1基因上rs3758391位点与较低的心血管患病率及良好的认知能力相关。

1.3AKT1基因新近研究显示AKT1基因突变与长寿相关，Pawlikowska等[16]对高加索长寿女性群体研究，显示AKT1基因的rs3803304与人类长寿相关。然而，Nygaad等[17]对2996例德国和丹麦长寿人群进行重复验证，结果显示AKT1基因的rs3803304以及邻近的6个SNPs位点均与长寿不相关。为进一步研究上述基因位点在中国人群的分布特点，笔者[8]对中国四川地区的576例长寿人群进行重复验证，结果显示AKT1基因的rs3803304以及5个邻近SNPs位点均与长寿不相关，提示AKT1基因可能不是普遍的长寿基因，上述基因位点是否与人类长寿相关尚存在争议，有待进一步扩大样本，不同种族进行验证。此外，对于AKT1基因的动物研究报道则得出相反的结论，Nojima等[18]研究发现AKT1基因单倍剂量不足的小鼠，表现为寿命显著延长，通过抑制AKT1基因可减少核糖体基因的表达，线粒体DNA的含量，提示该基因剂量效应可影响长寿。

2抑癌相关基因

P53基因作为人体重要的抑癌基因，50%以上的人体肿瘤存在P53基因突变，Grobs等[19]研究155例德国长寿人群P53基因多态性，发现女性长寿人群中P53基因的rs1042522位点与长寿相关。相反，在男性长寿人群中，这一相关性却并不存在，提示性别特异性效应影响长寿，这一效应也被验证在Li等[3]对FOXO1A基因研究中，提示性别特异性与长寿的相关性，可能是通过多个性别特异性基因相互作用的结果。Hu[20]对P53基因家族(P53基因、P63基因、P73基因)的研究中显示P53基因敲除小鼠，其生育能力显著降低，研究报道FOXO1A基因敲除小鼠，其生育能力同样显著降低，提示多个长寿基因的联合作用与降低生育能力相关，P53基因缺失小鼠表现为更高的癌症发病率以及更短的寿命。此外，P53基因在氧化应激损伤及热量限制中发挥重要作用。热量限制导致P53基因表达降低，延长细胞复制寿命[12]，SIRT1基因可通过P53基因信号通路，缓解氧化应激损伤引起的细胞衰老[21]。另有研究发现利用IGF-1干扰胰岛素胰岛素样生长因子-1信号通路，使SIRT1去乙酰化水平升高，从而增加P53乙酰化，可导致细胞过早衰老[22]。提示P53基因可作为监测IGF-1诱导细胞增殖和过早衰老的分子开关。

3端粒相关基因

TERT基因与端粒DNA结合，参与端粒的维持。对小鼠动物模型实验表明TERT基因过表达小鼠，其寿命显著延长[23]。国外针对老龄小鼠，采用TERT基因疗法，可使小鼠寿命延长13%[24]，并显著改善其代谢状况，同时未引起癌症患病率增加[25]，运用hTERT转染细胞可使细胞寿命延长50%[26]。Concetti等[27]对意大利中部1072例(18～106岁)个体进行分层分析，结果显示TERT基因的可变数目串联重复序列MNS16A在长寿人群显著减少，提示该多态性可能与人类长寿呈负相关关系，这一多态性可能通过调节端粒横断面损耗率而影响人类长寿。然而，Liu等[28]对中国汉族人群的研究发现，MNS16A与中国汉族长寿人群无相关性。Atzmon等[29]利用全基因组关联研究表明TERT基因的(rs33954691、 rs2853669、rs2736098、rs33954691、rs2853691)位点组成的3个单倍型与长寿相关，同时发现TERC的rs3772190位点与长寿相关，然而这一结果在1089例丹麦长寿人群中未得到重复验证[30]，提示可能由于种族异质性造成结果不一致，同时也表明可能端粒维持通路中多种基因参与长寿调节。

4免疫系统相关基因

4.1IL-6基因IL-6基因通过编码白细胞介素-6参与免疫反应，调节各种免疫细胞的增殖分化。 Kayaalt等[31]发现IL-6基因-174G/C(rs1800795)多态性与长寿存在关联，且IL-6基因-174 C+携带者长寿机率更高[32]，另有研究表明IL-6基因高表达引起自身免疫疾病[33]不利于男性寿命的延长[34]。Di Bona 等[35]对3个意大利男性百岁老人群体进行Meta分析，结果显示IL-6基因-174GG 基因型显著低于其他基因型，表明该GG基因型与长寿呈负相关关系。然而，Christiansen等[36]对丹麦人群进行年龄分层分析，IL-6基因的三个多态性位点(-597G/A、-572G/C、-174G/C)，结果显示伴随年龄增长，-174 GG基因型频率显著增高，这一结果与Di Bona等[35]研究结果相反，提示该基因位点与长寿的关联可能存在性别特异性。Pes等[37]对112例撒丁岛百岁老人IL-6基因多态性的研究显示IL-6基因-174G/C(rs1800795)多态性分布频率在百岁老人与正常对照之间不存在显著差异，表明该位点与长寿的相关性可能存在种族异质性。

4.2IL-10基因白细胞介素-10是重要的抗炎性因子，能够抑制单核细胞释放炎症介质，研究表明促炎性因子和抗炎性因子的平衡在调节人类寿命方面发挥重要作用。在雌性长寿小鼠(125周)中发现，血清IL-10表达水平越高,更有助于长寿[38-39],相反，应用IL-10抑制剂则诱导小鼠高死亡率[40]。Cederholm等[41]对瑞典老年人群(平均年龄83±7岁)的研究中，发现IL-10 -1082GG基因型携带者血清中高表达IL-10。Basile等[42]研究发现IL-10同系物：IL-22，调节Th-1,Th-17细胞预防感染，促进长寿。Khabour等[43]对119例约旦长寿人群研究显示长寿男性组与年轻对照组相比，IL-10-1028G/A位点基因型和等位基因频率存在显著差异，而在长寿女性组则无统计学差异，提示该位点对长寿的影响存在性别特异性。Mustafina 等[44]研究发现IL-10基因的rs1800792位点CA基因型与长寿显著相关。新近MicroRNAs (miRNAs)的研究发现，miR-181a与IL-10基因表达呈正相关关系，提示循环miR-181a可作为检测老龄化的候选标志物[45]。

4.3HLA基因HLA基因编码HLAⅠ和HLAⅡ类抗原，参与机体内源性和外源性抗原的加工与提呈，调节免疫应答。为了探寻HLA基因多态性与长寿的关联性，Listì等[46]研究了HLA基因的DR等位基因在长寿人群与对照组间的分布频率，结果表明西西里岛男性百岁老人的HLA-DRB1*18等位基因频率显著高于对照组。Artem'eva等[47]也检测了HLA基因的DRB1,DQA1,DQB1等位基因在莫斯科地区长寿人群的分布频率，结果表明HLA-DRB1*11基因的GA基因型频率与长寿显著相关。Scola等[48]对意大利撒丁岛123例百岁老人和92例对照的研究，提示HLA-DRB1*15等位基因频率显著高于对照组。尽管进一步检测HLA-DQA1,DQB1等位基因频率及单倍型频率，均显示与长寿无显著相关，但显示HLA-DR,DQ等位基因强关联，这些数据也提示HLA-DQA1*01,DQB1*05 和HLADQA1*01,DQB1*06单倍型可能参与决定长寿，上述研究资料可以看出HLA基因对长寿的影响存在种族以及地区的遗传异质性，提示进一步研究需开展多地区合作、扩大样本筛查长寿相关基因位点。此外，Qin等[49]对1068例中国人群进行年龄分层分析发现，伴随年龄的增长，机体免疫系统加速衰老，呈现CD28表达缺失，HLA-DR表达显著增加。Busse等[50]研究也显示随年龄的增长，单核细胞表面HLA-DR表达显著增加。

5心血管疾病相关基因

5.1CETP基因CETP基因参与将肝外组织细胞内胆固醇转运至肝脏代谢并排除体外，保持机体脂类及胆固醇正常代谢。丹麦长寿人群研究发现CETP基因rs9923851位点次要等位基因频率在长寿人群显著升高[51]。Kolovou等[52]发现CETP基因TaqIB多态性位点，B2等位基因频率长寿组比对照组显著增高,提示该多态性位点与长寿相关。Barzilai等[53]在德系犹太人的研究中发现CETP基因的rs5882位点纯合缬氨酸基因型携带者，表现为高密度脂蛋白水平高于对照组，并呈现较大的脂蛋白颗粒，该两者是痴呆症的保护因素，提示该基因可能通过影响脂类代谢，减少增龄相关疾病的患病率，从而实现长寿。此外，Sanders等[54]对608例70岁以上老年人群进行的前瞻性队列研究，也显示CETP基因的rs5882位点纯合缬氨酸基因型携带者具有更低的痴呆症及阿尔茨海默病患病率，并且可减缓记忆力的下降。然而，Novelli等[55]对美国749例高加索长寿人群的研究却并未验证出CETP基因rs5882位点存在统计学差异，提示可能由于种族差异导致遗传异质性，也可能样本量过小，统计效力较低。Yang 等[56]对中国西南地区380例长寿老人进行CETP基因分型分析，发现该基因4个多态性位点(-573A/G、-629A/G、-971A/G、-1046T/C)与对照组相比不存在统计学差异，提示CETP基因可能与中国人群长寿无关。

5.2APOE基因APOE基因全基因组关联研究显示APOE基因ε4等位基因与长寿呈负相关关系[57]， Schupf等[58]发现丹麦和美国长寿人群后代APOE基因ε4等位基因频率显著低于配偶组，而APOE基因ε2等位基因显著高于配偶组，提示APOE基因ε4等位基因频率减少，ε2等位基因频率增多，更有利于长寿。Garatachea等[59]对长寿人群研究显示APOEε2等位基因与意大利、日本长寿人群呈正相关关系。APOE基因ε4、ε2等位基因与长寿的相关性在749例美国百岁老人中得到重复验证[55]，进一步提示APOE在不同种族人群中被广泛重复验证。另有研究显示APOEε4等位基因对长寿的影响，女性比男性更为显著[60]。APOEε2等位基因则对大脑认知和神经保护发挥重要作用[61]。此外，Lu 等[62]在1015例中国汉族长寿人群研究中，检测了PVRL2-TOMM40-APOE区域的18个SNPs位点，结果表明APOE基因rs405509位点与人类长寿显著相关。Beekman等[63]开展全基因组关联分析，在11个欧洲国家，2118例长寿老人的研究中，发现四个染色体区域14q 11.2(LOD=3.47)、17q 12-q22(LOD=2.95)、19p 13.3-p13.11(LOD=3.76)、19q 13.11-13.32(LOD=3.57)与长寿相关，而APOE基因ε4和ε2等位基因与19q 13.11-13.32区域强相关，进一步证明APOE基因在调节人类长寿中发挥重要作用。

6展望

纵观近10年关于长寿的遗传学研究显示，长寿相关信号通路众多，不同信号通路又包括许多长寿相关基因，除上述基因外，还有报道显示FOXO1A、MTP、MEFP、WRN、ACE、P16、IRS2、SOD1、MAPK、TSHR等基因与长寿相关，为更深入的研究遗传因素对长寿的影响，进一步的研究需要注意：①类似于其他多基因遗传病，长寿涉及多个基因，而每个基因的作用又是非常小，可否采用系统生物学理论对多个基因整合研究，并绘制动态长寿基因调控网络图；②基因和内外环境的变化均对长寿表型产生影响，未来的研究可预设不同内外环境状态，检测长寿基因的表达变化；③目前研究发现的长寿单核苷酸多态性位点较多，而针对这些位点开展的功能研究相对较少，表观遗传学研究报道也较少，有待进一步加强此方面的研究。近几年关于衰老一系列新的研究技术蓬勃发展，转化医学的兴起，通过交叉学科科技人员的共同努力，对于人类长寿的认识会越来越深入，增龄相关疾病的预防和治疗也会有更大的进步。

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[收稿2016-03-08;修回2016-04-20]

(编辑：王福军)

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(NO:81470667)。

[通信作者]张丁丁，女，博士，教授，硕士生导师，研究方向：免疫遗传，E-mail:918676628@qq.com。

[中图法分类号]Q987

[文献标志码]A

[文章编号]1000-2715(2016)03-0326-07

Progress on aging and longevity-associated genes in humans

LiNing1,LuoHuaichao2,ZhangGuangjian3,LiXiulan1，ZhangDingding4

(1.Department of Immunology, Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China; 2.Clinic Medical School of Medicine，Southwest Medical University, Luzhou Sichuan 646000, China；3.Affiliated Hospital of Taishan Medical College, Taian Shandong 271000, China；4.Department of Health Management，Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu Sichuan 610000, China)

[Abstract]Human longevity is known to be the result of combinations of the genetic background and environmental factors. As a complex biological phenomenon, longevity is related to many metabolic signaling pathways and genes. With the widespread application of the second generation sequencing technology and the development of the third generation sequencing technology, a series of longevity related genes were known. For example, the genes related to the insulin/IGF-1 signaling (IIS) pathway, the genes related to lipoprotein metabolic signaling pathway, anti-inflammatory factor genes, proinflammatory factor genes, tumor suppressor oncogenes, telomerase genes, oxidative stress injury genes, et al.Thus, the research for the longevity genes could promote the understanding of the human aging and the study for pathogenesis of age-related diseases in the future. This article reviews the latest progress on the longevity-associated genes.

[Key words]human longevity； longevity genes；aging； single nucleotide polymorphism(SNP)