林佃相　刘颖翰　石栓柱　古玉茹　孔素花　武永平　王玮

075000　河北省张家口市传染病医院肝病科(林佃相、刘颖翰、石栓柱、古玉茹、孔素花、王玮),功能科(武永平)



·论著·

恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片对代偿期乙肝肝硬化患者肝纤维化程度的影响

林佃相刘颖翰石栓柱古玉茹孔素花武永平王玮

075000河北省张家口市传染病医院肝病科(林佃相、刘颖翰、石栓柱、古玉茹、孔素花、王玮),功能科(武永平)

【摘要】目的观察不同疗程恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片对代偿期乙肝肝硬化患者的临床疗效。方法90例代偿期乙肝肝硬化患者，随机分成观察组48例和对照组42例，观察2组患者治疗后48周、72周肝功能、HBV DNA、血清肝纤维化指标(透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原和层粘蛋白)、肝脏硬度测定值及超声影像学三项指标(门静脉内径、脾静脉内径和脾脏厚度)改变。结果48周治疗后2组患者肝功能、HBV DNA都逐渐恢复正常，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，而肝纤维化指标、肝脏硬度测定值及超声影像学三项指标观察组恢复好于对照组，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；72周治疗后2组患者肝纤维化指标、肝脏硬度测定值及超声影像学三项指标都进一步好转，观察组恢复明显好于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗代偿期乙肝肝硬化患者有益于改善肝纤维化；治疗疗程越长，效果越明显。

【关键词】恩替卡韦；复方鳖甲软肝片；代偿期乙肝肝硬化；治疗

慢性乙型肝炎长期发展可出现肝纤维化及肝硬化，肝纤维化是慢性肝炎发展为肝硬化的中间环节。乙肝病毒感染引起的肝脏炎性反应是慢性乙肝肝纤维化的重要原因,抑制乙肝病毒的复制对于阻断肝纤维化的进展，预防肝硬化及原发性肝癌的发生意义重大。核苷(酸)类药物抗病毒治疗对于控制肝脏炎性反应，减轻肝纤维化程度有一定作用，但是单纯的抗病毒治疗并不能解决所有肝纤维化及肝硬化问题[1]。目前，肝纤维化的治疗中西药秋水仙碱等药物效果不佳，且不良反应较大，临床以活血化瘀中药制剂使用较多，效果较为肯定。复方鳖甲软肝片具有阻断、逆转肝纤维化，改善肝功能的功效，《肝纤维化中西医结合诊疗指南》推荐其用于抗肝纤维化的治疗[2]。复方鳖甲软肝片与核苷(酸)类药物联合使用在改善肝脏炎症及纤维化方面的研究报道目前尚不一致[3，4]。本研究旨在观察核苷类药物恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗对代偿期肝硬化患者肝功能及肝纤维化指标、肝脏弹性硬度及B超肝脾影像学等方面的影响，明确联合用药是否能够更好地改善肝纤维化程度及患者的临床预后，为慢性乙型肝炎及代偿期肝硬化患者找到更合理、更科学的治疗方法。报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料所有90例代偿期乙肝肝硬化患者均为2013年6月至2015年12月张家口市传染病医院门诊或住院患者，随机分成观察组48例和对照组42例。观察组男26例，女22例;年龄38～58岁，平均年龄(42.2±8.3)岁；Child A级30例，B级18例；病程11～16年；对照组男24例，女18例；年龄36～60岁，平均年龄(43.6±10.2)岁；Child A级28例，B级14例；病程10～16年。2组患者一般情况、化验指标及影像检查等方面均衡，具有可比性。诊断根据《慢性乙型肝炎防治指南》规定的代偿期乙肝肝硬化诊断标准及抗病毒、抗纤维化治疗指证[5]。排除HCV、HDV、HIV感染，自身免疫性肝病，原发性肝癌及酒精性、药物性、脂肪性肝病。

1.2方法对照组患者给予恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字：H20100019，0.5 mg，7粒/盒)0.5 mg，1次/d，抗病毒治疗。观察组在对照组基础上加用复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司生产，国药准字：Z1999100，0.5 g，48粒/盒)，每次2.0 g，3次/d，疗程72周。未使用甘草酸类或其他降酶药物。

1.3检测指标及方法(1)观察肝功能指标:血清丙氨酸/天门冬氨酸氨基转移酶(ALT/AST)，采用全自动生化分析仪于治疗前、治疗后每4周检测1次；(2)观察病毒学指标:HBV DNA(荧光定量PCR法)，检测下限为<100 U/ml，治疗前及治疗后每12周检测1次；(3)观察血清肝纤维化指标:透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)和层粘蛋白(LN)，采用放射免疫法，治疗前及治疗后每12周检测1次；(4)检测肝脏弹性硬度值:采用海斯凯尔公司研制的Fibrotouch治疗前及治疗后每12周检测1次肝脏硬度值;(5)观察超声影像学指标:门静脉内径、脾静脉内径和脾脏厚度，采用GELOG IQ-400型超声诊断仪于治疗前及治疗后48周、72周各检测1次。

2结果

2.12组患者治疗前后肝功能指标及HBV DNA的变化48周治疗后2组患者ALT、AST等肝功能指标明显改善，HBV DNA得到有效抑制，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。72周治疗后2组患者ALT、AST等肝功能指标进一步改善，HBV DNA阴转率进一步提高，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　2组患者治疗前后肝功能指标复常及HBV DNA阴转情况　例(%)

2.22组患者治疗前后肝纤维化指标的变化48周治疗后2组患者HA、PC-Ⅲ、LN、Ⅳ-C等指标与治疗前比较下降明显(P<0.05)，且观察组较对照组下降明显，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。72周治疗后2组患者HA、PC-Ⅲ、LN、Ⅳ-C进一步下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　2组患者治疗前后肝纤维化指标的变化　±s

注：与治疗前比较,*P<0.05；与48周比较,#P<0.05；与对照组比较,△P<0.05

2.32组患者治疗前后肝脏弹性硬度值变化治疗后48周2组患者肝脏弹性硬度值较治疗前明显下降(P<0.05)，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；72周治疗后2组患者肝脏弹性硬度值进一步下降，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　2组患者治疗前后肝脏弹性硬度值变化　±s

注：与治疗前比较,*P<0.05；与治疗48周比较,#P<0.05；与对照组比较,△P<0.05

2.42组患者治疗前后B超影像学变化治疗后48周2组患者门静脉内径、脾静脉内径及脾脏厚度均有所下降；观察组患者治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组患者治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后72周2组患者门静脉内径、脾静脉内径及脾脏厚度均有进一步下降，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4　2组患者治疗前后B超影像学变化　±s

注：与治疗前比较,*P<0.05；与48周比较,#P<0.05；与对照组比较,△P<0.05

3讨论

乙肝病毒长期持续复制，肝细胞炎症活动及肝纤维化发展导致肝硬化的形成，代偿期肝硬化一旦发生失代偿则预示着疾病恶化，容易出现各种并发症，病死率增加；因此，延缓和减少失代偿期肝硬化的发生意义重大。代偿期肝硬化治疗中抗病毒是关键，持久及充分抑制乙肝病毒可使患者病情稳定，防止进展为失代偿肝病，部分患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转[6]。目前肝硬化患者主要的抗病毒药物是核苷(酸)类药物，而大型研究显示此类药物长期抗病毒治疗不仅可以抑制病毒，改善肝功能指标，对于改善肝脏组织学评分，降低肝纤维化程度都有重要意义[7]。

恩替卡韦是鸟嘌呤核苷(酸)类似物，可以抑制乙肝病毒多聚酶的活性，包括多聚酶的启动，基因组反转录负链的形成，HBV DNA正链的合成等。其抗HBV疗效优于拉米夫定和阿德福韦酯[8，9]。而且，恩替卡韦具有高耐药基因屏障的特性，是新版指南推荐的乙肝抗病毒一线用药[10]。研究证实复方鳖甲软肝片可有效降低血清肝纤维化指标，缩小门静脉宽度和脾脏厚度，改善门脉压，减缓因门脉高压引起的并发症的发生，对于肝硬化门静脉系统的血流动力学异常也有改善作用[11，12]。肝脏硬度测定是目前诊断肝纤维化程度重要的无创检测手段，研究显示复方鳖甲软肝片能明显降低肝脏硬度值[13]。

本研究观察了核苷类药物恩替卡韦与复方鳖甲软肝片联合使用对代偿期乙肝肝硬化患者肝功能、HBV DNA、血清纤维化指标、肝脏硬度值及超声影像学等方面的的影响。结果显示，除肝功能复常率、HBV DNA阴转率与单独恩替卡韦治疗组无不同外，两者联合使用较单用恩替卡韦能够更好地改善患者肝纤维化指标、肝脏硬度值及门静脉内径、脾静脉内径及脾脏厚度，改善肝脾组织学异常，而且，延长疗程效果更佳。与国内其他研究的不同之处在于，本研究说明二药联合使用不但能够改善肝纤维化的血清学指标，而且对于降低肝脏弹性硬度值、改善肝脾影像学异常均有好的疗效[14，15]，可以明显改善患者的临床结局。这进一步肯定了恩替卡韦与复方鳖甲软肝片联合治疗慢性乙型肝炎及代偿期乙肝肝硬化的优势大于单独用药，更适合于慢性乙型肝炎及代偿期肝硬化患者的长期治疗。患者临床用药过程中未出现明显腹疼、腹泻及便血等不良反应，未影响临床用药，安全性可靠。本研究不足之处在于观察例数较少，观察时间较短，缺乏肝活检资料的对比，另外，缺乏对患者长期预后包括肝硬化并发症及原发性肝癌等发生率影响的研究。今后将逐步收集更多病例观察用药前后肝脏硬度值测定、肝活检纤维化评分的改变，同时结合超声影像学变化及患者长期预后影响等方面资料总结出更加全面、更加完善、更有说服力的研究结果。

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Therapeutic effects of entecavir combined with compound Biejiaruangan tablets on hepatic fibrosis in patients with hepatitis B-related compensated cirrhosis

LINDianxiang,LIUYinghan,SHIShuanzhu,etal.

DepartmentofLiverDiseases,InfectiousDiseaseHospitalofZhangjiakouCity,Hebei,Zhangjiakou075000,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of entecavir combined with compound Biejiaruangan tablets on hepatic fibrosis in patients with hepatitis B-related compensated cirrhosis.MethodsNinety patients with hepatitis B-related compensated cirrhosis were randomly divided into two groups,observation group (n=48) and control group (n=42). The patients in control group were given entecavir only,however,the patients in observation group,on the basis of control group, were given Biejiaruangan tablets.On the 48 weeks,72 weeks after treatment,HBV DNA, hepatic fibrosis indexes including hyaluronic acid, type Ⅲ precollagen,type Ⅳ collagen and laminin,and liver stiffness measurement (LSM), the three parameters by ultrasonographic image examination including inner diameter of portal vein and spleen vein, the thickness of spleen were detected,respectively.ResultsAfter 48-week treatment,the liver function and HBV DNA were gradually recovered to normal state,there were no significant differences between two groups (P>0.05),however, the hepatic fibrosis indexes,LSM, the three parameters by ultrasonographic image examination in observation group were better than those in control group,but there were no significant differences between two groups (P>0.05). After 72-week treatment, hepatic fibrosis indexes,LSM, three parameters by ultrasonographic image examination in observation group were superior to those in control group (P<0.05).ConclusionThe entecavir combined with compound Biejiaruangan tablets is helpful to improve hepatic fibrosis in patients with hepatitis B-related compensated cirrhosis,and the longer the treatment course,the more obvious the therapeutic effects.

【Key words】entecavir; compound Biejiaruangan tablets; hepatitis B-related compensated cirrhosis; therapy

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.011

通讯作者：刘颖翰,075000河北省张家口市传染病医院;

【中图分类号】R 657.31

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)11-1639-03

(收稿日期：2015-11-16)

项目来源：河北省医学科学研究重点课题(编号：ZD20140493)

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