舒慧君, 李 骥, 杨 红, 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科, 北京 100730

免疫抑制治疗对HBsAg阳性炎症性肠病患者HBV再活动的影响

舒慧君, 李 骥, 杨 红, 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科, 北京 100730

目的 探讨不同免疫抑制治疗方案在乙肝表面抗原(HBsAg)阳性炎症性肠病(IBD)患者中的应用安全性。方法 检索2005年1月-2015年1月在北京协和医院住院诊治的IBD患者，筛选出其中HBsAg阳性者进行回顾性研究，记录其一般情况、IBD的诊断及治疗方案、HBV感染的临床类型及治疗方案，以及IBD治疗前后患者肝功及HBV临床类型的变化。结果 共检索到IBD患者1 259例，其中HBsAg阳性者54例，IBD患者中HBsAg的阳性率为4.29%；溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)患者中HBsAg的阳性率分别为2.89%和8.28%(P<0.001)。在临床资料完整的51例患者中，38例应用免疫抑制治疗，8例出现HBV再活动，其中全身激素治疗组6例，激素灌肠组1例，类克治疗组1例，再活动出现在免疫抑制治疗后3周～12个月；21例免疫抑制治疗前开始抗乙肝病毒治疗的患者中仅1例(4.76%)出现HBV再活动，而17例未抗病毒的患者中7例(41.18%)出现HBV再活动，差异有统计学意义(P=0.013)。51例患者中26例在IBD治疗前未行抗病毒治疗，其中7例(26.92%)出现HBV再活动，不同IBD治疗方案对HBV再活动的总体影响有显著性差异(P=0.008)，其中全身激素治疗组与美沙拉嗪对照组之间差异有统计学意义(P<0.001)。结论 CD患者中HBsAg的阳性率高于UC患者；激素灌肠、全身激素治疗及类克治疗均可导致HBV再活动，其中全身激素治疗的再活动率最高；预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再活动。

炎症性肠病；免疫抑制治疗；慢性HBV感染；乙型肝炎再活动

近年来，炎症性肠病(IBD)的患病率逐年升高，在我国已成为消化系统常见疾病，对其中的中-重度患者需采用免疫抑制治疗，包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素A或英夫利西单抗等。与此同时，免疫抑制治疗在治疗肿瘤、皮肤病、风湿免疫性疾病时导致乙型肝炎病毒(HBV)再活动的报道逐渐增多，严重者可导致重症肝炎甚至死亡[1-2]。我国是HBV感染的高发地区，研究显示[3]，我国IBD患者中HBV的患病率高于非IBD人群。为明确IBD治疗中各种常用免疫抑制治疗方案对乙肝表面抗原(HBsAg)阳性IBD患者的影响，并进一步指导临床抗病毒治疗，本研究对北京协和医院2005年以来的相关病例进行了回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过北京协和医院IBD数据库检索2005年1月-2015年1月10年在北京协和医院住院并确诊IBD的患者，筛选出其中HBsAg阳性者进行回顾性分析，所有患者随访时间至少6个月以上。记录患者的一般资料、IBD的诊断和治疗方案(包括药物的种类、剂量、疗程)，以及HBsAg阳性的诊断时间、临床分型、治疗方案及IBD治疗前后肝功能和HBV-DNA的变化。

IBD的诊断标准参见2012年炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[4]。

参照中国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)[5]，HBV感染的临床分型分为：慢性HBV携带者、HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎(CHB)、非活动性HBsAg携带者和乙型肝炎肝硬化。乙型肝炎再活动是指HBV-DNA持续稳定的患者，HBV-DNA升高≥2log10IU/ml，或基线HBV-DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/ml，缺乏基线HBV-DNA者HBV-DNA≥20 000 IU/ml，往往伴随ALT升高。

1.2 方法 根据患者治疗方案的不同，将其分为：单独柳氮磺吡啶或美沙拉嗪治疗组(对照组)、激素灌肠治疗组、全身作用激素组、硫唑嘌呤治疗组、全身作用激素+免疫抑制剂治疗组和英夫利西单抗(类克)治疗组。根据患者HBV感染临床分型的不同，将其分为：慢性HBV携带组、HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎(CHB)组、非活动性HBsAg携带组和乙型肝炎肝硬化组。分析不同IBD治疗方案对HBV感染状态及肝功能的影响。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20统计软件进行分析，计数资料比较采用χ2检验和Fisher的精确检验，以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IBD患者中HBsAg的阳性率 检索2005年1月-2015年1月在北京协和医院住院并确诊IBD的患者共1 259例，均接受了HBsAg的血清学检查，其中HBsAg阳性者54例，IBD患者中HBsAg的阳性率为4.29%。

2.2 HBsAg阳性IBD患者的临床特点 54例HBsAg阳性的IBD患者中，男38例，女16例，平均年龄(37.7±12.0)岁。其中溃疡性结肠炎(UC)27例，占年龄所有UC患者的2.89%(27/933)；克罗恩病(CD)27例，占所有CD患者的8.28%(27/326)，UC和CD患者中HBsAg的阳性率差异有显著统计学意义(P<0.001)。

54例患者HBV感染的临床分型：非活动性HBsAg携带者24例(44.44%)；慢性HBV携带者18例(33.33%)；CHB者10例(18.52%)；肝硬化者2例(3.70%)。

2.3 IBD及HBV治疗方案对HBV感染状态及肝功能的影响 54例患者中，除1例UC患者因重症肺炎感染性休克入院外，其余53例均因IBD处于活动期入院。剔除其中2例无HBV-DNA和肝功能监测结果。本研究中共纳入HBsAg阳性的IBD患者51例。

2.3.1 IBD患者的治疗情况：51例患者均应用柳氮磺吡啶或美沙拉嗪治疗(剂量2～4 g/d)，其中仅采用柳氮磺吡啶或美沙拉嗪治疗者13例，联合激素灌肠治疗者6例(局部所用激素剂量折合泼尼松20～40 mg/d)，联合全身作用激素者(口服或静脉)18例(起始治疗剂量折合泼尼松30～80 mg/d)，联合硫唑嘌呤治疗者4例(剂量50～100 mg/d)，联合全身作用激素+免疫抑制剂者8例(硫唑嘌呤7例，环孢素A 1例)，联合类克治疗者1例，类克+硫唑嘌呤者1例。

2.3.2 HBV的治疗情况： 51例患者中，非活动性HBsAg携带者23例；慢性HBV携带者17例；CHB 9例；肝硬化2例。25例在免疫抑制治疗前或同时开始抗病毒治疗，26例未抗病毒治疗。

2.3.3 IBD治疗方案对HBV感染状态及肝功能的影响：如表1所示，51例患者中共有8例在IBD治疗后出现HBV再活动，其中全身激素治疗组6例，激素灌肠组1例，类克治疗组1例。

8例HBV再活动患者的临床特点见表2，其中6例为UC，2例为CD；在免疫抑制治疗前，1例为CHB，但已在抗病毒治疗后取得病毒学应答；6例为非活动性HBV携带者，1例为慢性携带者，治疗前均未抗病毒治疗；3例HBV再活动伴ALT显著升高(>10×ULN)，分别出现在免疫抑制治疗后4个月、6个月和1年，2例伴ALT轻度升高，分别出现在免疫抑制治疗后3周和2个月。

表1 不同IBD治疗方案对HBV感染状态及肝功能的影响[例数(%)]

Tab 1 Effects of different immunosuppressive therapies on HBV reactivation in HBsAg-positive IBD patients[n(%)]

组别例数IBD治疗前HBV感染分型非活动性HBsAg携带CHB慢性携带肝硬化IBD治疗前或同时开始抗病毒治疗治疗后HBV⁃DNA再活动∗治疗后ALT升高∗∗给予补救抗病毒治疗柳氮磺吡啶或美沙拉嗪治疗组134(30．7)6(46．2)3(23．1)04(30．7)000激素灌肠组62(33．3)03(50．0)1(16．7)1(16．7)1(16．7)1(16．7)1(16．7)全身作用激素组1810(55．6)1(5．6)7(38．9)010(55．6)6(33．3)3(16．7)4(22．2)硫唑嘌呤治疗组42(50．0)02(50．0)01(25．0)000全身作用激素+免疫抑制剂组83(37．5)2(25．0)2(25．0)1(12．5)8(100)01(12．5)0类克或类克+免疫抑制剂组22(100)0001(50．0)1(50．0)1(50．0)1(50．0)

注：*指在HBV-DNA持续稳定的患者，HBV-DNA升高≥2log10IU/ml，或基线HBV-DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/ml，缺乏基线HBV-DNA者HBV-DNA≥20 000 IU/ml；**指治疗前基线ALT正常者，治疗后ALT>正常值上限，或治疗前基线ALT>正常值上限者，治疗后ALT≥1.5倍基线值。

表2 免疫抑制治疗后HBV再活动患者的临床特点

Tab 2 Characteristics of HBsAg-positive IBD patients with HBV reactivation after immunosuppressive therapies

患者序号性别/年龄临床诊断IBD治疗方案HBV病程(月)HBV感染分型IBD治疗前或同时HBV的治疗方案IBD治疗前HBV⁃DNA(IU/ml)IBD治疗前ALT(U/L)IBD治疗后ALT(U/L)IBD治疗后HBV⁃DNA(IU/ml)HBV再活动前免疫抑制治疗疗程1男/30UC激素灌肠，折合泼尼松20mg12非活动性携带无阴性12553．6×1052个月2女/64UC全身作用激素，泼尼松50mg60非活动性携带无阴性257115．4×1074个月3男/50UC全身作用激素，泼尼松60mg288非活动性携带无阴性24931．5×1043周4男/43UC全身作用激素，泼尼松80mg120非活动性携带无阴性19271．2×1035个月5女/51UC全身作用激素，泼尼松30mg120非活动性携带无阴性244883．4×1056个月6男/31UC全身作用激素，泼尼松40mg12CHB拉米夫定阴性1091．7×1031个月7男/18CD全身作用激素，泼尼松40mg96慢性携带无7．6×10413251．2×1072个月8女/39CD类克120非活动性携带无阴性614481．5×10612个月

在38例应用免疫抑制治疗的患者中，21例采用预防性抗病毒治疗，其中仅1例(4.76%)出现HBV再活动；17例未采用预防性抗病毒治疗，其中7例(41.18%)出现HBV再活动(见图1)，二组之间差异有统计学意义(P=0.013)。

在26例未采用预防性抗病毒治疗的患者中，7例出现HBV再活动，HBV再活动的发生率为(26.92%)，其中1例来自激素灌肠组，5例来自全身激素组，1例来自类克组。统计显示，各治疗方案对HBV再活动的总体影响有显著性差异(P=0.008)。进一步将各免疫抑制治疗组与美沙拉嗪对照组进行比较显示，仅全身激素治疗组与对照组之间差异有统计学意义(P<0.001)。值得注意的是，激素灌肠组与对照组相比虽差异无统计学意义，但出现了1例HBV再活动患者；而硫唑嘌呤组未出现HBV再活动患者(见表3)。

图1 预防性抗病毒治疗对HBsAg阳性IBD患者免疫抑制治疗后HBV再活动的影响

Fig 1 Effects of antiviral prophylaxis on HBV reactivation after immunosuppressive therapies

表3 在未预防性抗病毒治疗患者中，IBD不同治疗方案对HBV再活动的影响

Tab 3 Effects of different immunosuppressive therapies on HBV reactivation in HBsAg-positive IBD patients without antiviral prophylaxis

分组例数治疗后HBV再活动[n(%)]P值∗∗柳氮磺吡啶或美沙拉嗪治疗组90(0)激素灌肠组51(20．0)0．071全身作用激素组85(62．5)<0．001硫唑嘌呤治疗组30(0)类克或类克+免疫抑制剂组11(100)0．100P值∗0．008

注：*采用Fisher的精确检验进行总体率的比较；**采用Fisher的精确检验进行各治疗组与对照组的比较。

3 讨论

我国属于HBV感染中(高)流行地区，2006年全国HBV调查显示1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%[6]，2014年调查显示HBsAg检出率虽有所下降，但在15～29岁人群中仍可达到4.38%。而近年来，IBD在国内的患病率呈逐年上升趋势，对其中的中重度患者需采用免疫抑制治疗，常用方案包括糖皮质激素、硫唑嘌呤及英夫利西单抗，对部分患者还可采用激素灌肠治疗。在对HBsAg阳性的IBD患者进行免疫抑制治疗时，最大的顾虑就是HBV的再活动。IBD患者中HBsAg的阳性率如何、IBD各种免疫抑制治疗方案导致HBV再活动的几率如何、如何预防HBV再活动，这些是消化内科医生亟需解决的问题。

关于IBD患者中HBsAg的阳性率，国内由上海的冉志华教授等[3]首先对714例IBD患者进行了回顾性分析，结果显示IBD患者中HBsAg的阳性率为5.46%，与一般人群相比无显著性差异；其中UC和CD患者HBsAg的阳性率分别为5.68%和5.29%(P=0.82)。同年，韩国的Kim等[7]对513例IBD患者分析显示IBD患者中HBsAg的阳性率为3.7%(UC 3.3%vsCD 4.1%，P>0.05)。本研究共纳入1 259例IBD患者，是迄今为止纳入IBD患者最多的研究IBD患者HBsAg阳性率的回顾性研究，结果显示IBD患者的HBsAg阳性率为4.29%，并不高于一般人群，其中CD患者的阳性率显著高于UC。本文结论有别于以往结果的原因可能与样本量多少及患者的地域差异有关。

关于免疫抑制治疗诱发HBV再活动的风险，2015年国内外先后发布了关于免疫抑制治疗中HBV再活动的防治指南[8-9]。美国胃肠病协会[7]指南中建议对导致HBV再活动的免疫抑制治疗进行高、中、低危险分层，HBsAg阳性应用中-大剂量激素时(折合泼尼松>10 mg/d，持续≥4周)属于高危，HBsAg阳性应用英夫利西单抗或小剂量激素时(折合泼尼松<10 mg/d，持续≥4周)属于中危，建议对中、高危患者预防性抗病毒治疗；而HBsAg阳性应用硫唑嘌呤、激素关节腔内注射或任何剂量的口服激素≤1周时属于低危，不建议常规预防性抗病毒治疗。而国内指南[9]中建议对应用免疫抑制剂的HBsAg阳性患者即使HBV-DNA低于检测下限且ALT正常，也应预防性抗病毒治疗。本研究中，全身激素治疗组8例未预防性抗病毒的患者中5例出现HBV再活动，应用类克的1例未预防性抗病毒患者出现HBV再活动，该结果与指南中推荐的危险分层相符，支持对应用全身激素或英夫利西单抗的IBD患者常规预防性抗病毒治疗。本研究中，3例单独应用硫唑嘌呤但未预防性抗病毒的患者(2例为非活动性携带者，1例为慢性携带者)，随诊13～22个月均未出现HBV再活动及肝功能异常。复习相关文献[1，3，10-12]，亦无硫唑嘌呤单独应用导致HBV再活动的报道。因此对单独应用硫唑嘌呤的HBV携带者可能无需预防性抗病毒治疗。由于本研究中病例数较少，该结论尚需更多临床实践证实。

值得一提的是，对于部分UC患者，激素灌肠治疗是有效的局部治疗方法。以往经验认为小剂量氢化可的松琥珀酸钠灌肠时很少吸收入血，一般不会造成系统性并发症，国内外指南中也未提及激素灌肠的安全性问题。但本研究中1例应用氢化可的松琥珀酸钠100 mg/d(折合泼尼松20 mg/d)灌肠的患者在治疗2个月后出现HBV再活动，提示对HBsAg阳性IBD患者给予激素灌肠时亦需警惕HBV再活动，并给予预防性抗病毒治疗。

综上所述，IBD患者中HBsAg的阳性率与一般人群类似。与UC相比，CD患者HBsAg阳性率更高。HBsAg阳性IBD患者在接受激素灌肠、全身激素治疗和/或类克治疗时应预防性抗乙肝病毒治疗，以避免HBV再活动；HBV携带者在单独应用硫唑嘌呤治疗时可能无需预防性抗病毒治疗，但应密切监测肝功及HBV感染状态。

[1]Patel A, Yapali S, Lok AS. Admissions for hepatitis B reactivation in patients receiving immunosuppressive therapy remain unchanged from 1999 to 2014 [J]. Hepatol Int, 2016, 10(1): 139-146.

[2]Shih CA, Chen WC, Yu HC, et al. Risk of severe acute exacerbation of chronic HBV infection cancer patients who underwent chemotherapy and did not receive anti-viral prophylaxis [J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0132426.

[3]Huang ML, Xu XT, Shen J, et al. Prevalence and factors related to hepatitis B and C infection in inflammatory bowel disease patients in China: a retrospective study [J]. J Crohns Colitis, 2014, 8(4): 282-287.

[4]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年, 广州) [J]. 中华消化杂志, 2012, 32 (12): 796-813. Digestive Disease Branch of Inflammatory Bowel Disease Study Group of the Chinese Medical Association. The diagnosis and treatment of consensus of inflammatory bowel disease [J]. Chin J Dig, 2012, 32 (12): 796-813.

[5]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]. 中华肝脏病杂志， 2015， 23(12)： 888-905. Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Asso, Chinese Society of Infectionus Disease, Chinese Med. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015 update[J].Chin J Hepatol, 2015， 23(12)： 888-905.

[6]Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China [J]. J Infect Dis, 2009, 200(1): 39-47.

[7]Kim ES, Cho KB, Park KS, et al. Prevalence of hepatitis-B viral markers in patients with inflammatory bowel disease in a hepatitis-B-endemic area: inadequate protective antibody levels in young patients [J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(6): 553-558.

[8]Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy [J]. Gastroenterology, 2015, 148(1): 215-219.

[9]慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会. 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新[J].中国肝脏病杂志(电子版), 2015, 7(1): 115-122. Expert Committee on Antiviral Therapy in Patients with Chronic Hepatitis B. Expert consensus on antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B: 2015 update [J]. Chinese Journal of Liver Disease (Electronic Version), 2015, 7(1): 115-122.

[10]LorasC, Gisbert JP, Mínguez M, et al. Liver dysfunctionrelated to hepatitis B and C in patients with inflammatory bowel diseasetreated with immunosuppressive therapy [J]. Gut, 2010, 59(10): 1340-1346.

[11]Esteve M, Saro C, González-Huix F, et al. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn's disease patients: need for primary prophylaxis [J]. Gut， 2004, 53(9): 1363-1365.

[12]Xuan D, Yu Y, Shao L, et al. Hepatitis reactivation in patients with rheumatic diseases after immunosuppressive therapy-a report of long-term follow-up of serial cases and literature review [J]. Clin Rheumatol, 2014, 33(4): 577-586.

Risk of hepatitis B virus reactivation in patients with inflammatory bowel disease combined with positive hepatitis B surface antigen after immunosuppressive therapies

SHU Huijun, LI Ji, YANG Hong, QIAN Jiaming

Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Objective To investigate the risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in patients with inflammatory bowel disease (IBD) combined with positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) after immunosuppressive therapies.Methods Inpatients from Peking Union Medical College Hospital with IBD and positive HBsAg from Jan. 2005 to Jan. 2015 were included. Clinical records were reviewed.Results Among 1 259 IBD patients, 54 were HBsAg-positive. Prevalence of HBsAg in IBD patients was 4.29%, and there was significant difference between ulcerative colitis and Crohn’s disease patients (2.89%vs8.28%,P<0.001). Excluding 3 patients without follow-up record, 51 patients were finally enrolled. Among them, 38 were treated with immunosuppressive therapies and 8 of them developed HBV reactivation (6 cases after systemic steroids, 1 case after rectal/topical therapy with steroids, 1 case after infliximab, but none after azathioprine). The frequency of HBV reactivation was significantly higher in patients without antiviral prophylaxis compared with those undergoing antiviral prophylaxis (41.18%vs4.76%,P=0.013). In 26 patients without antiviral prophylaxis, the frequency of HBV reactivation was found to be significantly different among different immunosuppressive therapies (P=0.008), with systemic steroids treatment significantly related to HBV reactivation comparing to mesalazine (P<0.001).Conclusion Prevalence of HBsAg in CD patients is significantly higher than that in UC. Immunosuppressive therapies for IBD including rectal/topical therapy with steroids, systemic steroids and infliximab, but not azathioprine, are related to HBV reactivation with systemic steroids being the highest risk than other therapies. Antiviral prophylaxis can effectively prevent HBV reactivation in HBsAg-positive IBD patients who undergoing immunosuppressive therapies.

Inflammatory bowel disease; Immunosuppressive therapy; Chronic HBV infection; HBV reactivation

卫生行业科研专项基金(No.201002020)

舒慧君，博士，副主任医师，副教授，研究方向：炎症性肠病的诊断和治疗。E-mail: shjpumch2002@aliyun.com

钱家鸣，教授，研究方向：炎症性肠病的基础及临床研究。E-mail: qianjiaming1957@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.013

R574.62

A

1006-5709(2016)10-1127-05

2016-07-10