陈 丹，钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

综述

慢性活动性EB病毒感染

陈 丹，钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染后出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症样症状，伴随EBV抗体的异常改变和外周血高EBV-DNA载量，称为慢性活动性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)。其发病机制尚未明确，尚无确切治疗方案，预后差，病死率高。本文就CAEBV发病机制、临床表现、实验室检查及诊治进行综述，以提高临床对CAEBV的诊疗水平。

EB病毒；人类疱疹病毒-4； 慢性活动性

EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)是1964年Epstein和Barr通过电镜观察体外培养的来自非洲Burkitt’s淋巴瘤患者的淋巴瘤细胞系时发现的，又称人类疱疹病毒-4(Human herpes virus-4, HHV-4)[1]，是第一种被证实与肿瘤相关的病毒。EBV人群普遍易感，成人外周血EBV衣壳蛋白抗原IgG抗体(viral capsid antigen-IgG, VCA-IgG)阳性率达95%[2]。EBV主要通过口腔黏膜分泌物及输血传播。EBV感染后首先在口咽部上皮细胞内大量复制，随唾液脱落后感染B淋巴细胞及其他细胞，并可长期潜伏在人体内。EBV原发感染多发生在儿童时期且无症状；青少年及成人感染EBV后多出现传染性单核细胞增多症，病程自限，时间为2～6周，预后良好；但少数个体感染EBV后出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症样症状，伴随EBV抗体的异常改变和外周血高EBV-DNA载量，称为慢性活动性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)。其发病机制尚未明确，尚无确切治疗方案，预后差，病死率高。本文对CAEBV发病机制、临床表现、实验室检查及诊治进行综述。

1 发病机制

1.1 CAEBV-潜伏感染 EBV感染细胞后有裂解性感染和潜伏感染2种方式，CAEBV为潜伏感染[3]。在裂解性感染时，EBV基因组表达绝大多数病毒蛋白，组成成熟病毒颗粒而释放，并伴宿主细胞的裂解死亡，这种感染方式主要见于传染性单核细胞增多症，可被宿主免疫系统控制。在潜伏感染时，EBV基因组只合成小部分病毒蛋白，包括6种核抗原(EBV nuclear antigen，EBNA)，EBNA-1，2，3A，3B，3C和LP、3种潜伏膜蛋白(latent membrane proteins，LMP), LMP-1, 2A和2B和非编码RNA(EBV-encode small RNA, EBER), EBER-1和2。它们在EBV潜伏感染中的作用见表1。其中EBNA-1是唯一一种在各种增殖细胞中持续表达的蛋白[4]。目前认为至少有3种潜伏感染方式[5-6]，CAEBV以Ⅱ型潜伏感染为主[7]。Ⅰ型潜伏感染：表达EBNA-1和EBERs，见于Burkitt’s淋巴瘤患者；Ⅱ型潜伏感染：表达EBNA-1、LMP-1、LMP-2和EBERs，与鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤有关；Ⅲ型潜伏感染：表达各种EBNAs、LMPs、EBERs，在传染性单核细胞增多症及免疫缺陷患者中多见。由于EBNA-2、EBNA-3有较强的免疫原性，在免疫功能正常的个体，EBV特异性细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)被激活并清除EBV感染的细胞，从而表现为病程自限的传染性单核细胞增多症；而在免疫功能缺陷的患者，CTL不能被有效激活，EBV感染的细胞不能被有效清除而有可能发展为淋巴系统增殖性疾病[5-6]。

1.2 CAEBV与患者外周血淋巴细胞亚群 EBV宿主细胞有B细胞、上皮细胞、T细胞、NK细胞、平滑肌细胞等。CAEBV在亚洲及南美洲较多见且其宿主细胞以T细胞或(和)NK细胞为主，在美国及欧洲相对罕见且其宿主细胞以B细胞为主[2,10]。Kimura等[11]对82例日本CAEBV患者的临床分析结果显示，54%为T细胞型，39%为NK细胞型，4%为T细胞和NK细胞型，B细胞型仅占3%。

CAEBV患者外周血NK/T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞减少，提示CAEBV患者对EBV免疫应答弱，EBV难被清除。T细胞激活亚群CD38+CD8+T细胞及DR+CD8+T细胞相对不足，即较正常人多但较急性EBV感染(acute Epstein-Barr virus infection, AEBVI)少，提示CAEBV患者经细胞免疫清除EBV和临床转为隐性感染的能力相对不足[12]。

表1 EBV潜伏感染相关的编码基因及其产物[5, 8-9]

Tab 1 EBV latent infection associated coding genes and their products[5, 8-9]

EBV编码基因产物位置编码蛋白的功能潜伏感染类型EBNA⁃1细胞核稳定EBV基因组，在宿主细胞中与EBV⁃DNA结合，使EBV基因组在宿主细胞中以游离环状DNA分子的形式持续存在Ⅰ、Ⅱ、ⅢEBNA⁃2细胞核上调EBVLMP⁃1、LMP⁃2及部分促进B细胞生长和转化的蛋白的表达，作用于c⁃MYC致癌基因，影响B细胞增殖ⅢEBNA⁃3A细胞核抑制EBNA⁃2上调LMP⁃2的表达，调节CD21表达ⅢEBNA⁃3B细胞核抑制EBNA⁃2上调LMP⁃2的表达，上调B细胞蛋白的表达，调节CD40、CD77的表达ⅢEBNA⁃3C细胞核抑制EBNA⁃2上调LMP⁃2的表达，上调B细胞蛋白的表达ⅢEBNA⁃LP细胞核增强EBNA⁃2上调LMP⁃1的表达ⅢLMP⁃1细胞膜EBV主要的转化蛋白，它通过激活NF⁃κB通路上调Bcl⁃2表达从而抑制细胞凋亡；也可通过模拟CD40分子，与肿瘤坏死因子受体结合而促进B细胞活化与增殖Ⅱ、ⅢLMP⁃2A细胞膜通过阻止酪氨酸激酶磷酸化来抑制EBV潜伏感染的细胞的再激活，并通过上调Bcl⁃xl的表达和活化Ras/PI3K/Akt途径来调节B细胞的生存Ⅱ、ⅢLMP⁃2B细胞膜体外实验中LMP⁃2B对LMP⁃2A有调节作用，但其体内作用尚不明确Ⅱ、ⅢEBER1/2细胞核诱导IL⁃10的产生，后者可抑制CTL并刺激EBV感染的B细胞生长；其表达丰富，临床常用于EBV感染的检查Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

2 临床表现

CAEBV临床主要表现为持续或间断发热、肝脾肿大、淋巴结大等传单样症状，也有患者传单样症状不突出，而以系统受累症状突出。血液系统受累表现为血小板减少、贫血或全血减少；消化系统受累表现为腹泻、肝功能异常或口腔/消化道溃疡[13]；呼吸系统受累表现为间质性肺炎[14]；中枢神经系统受累表现为脑出血、可逆性后部脑病综合征、脑膜炎或颅内钙化[15]；心血管受累表现为冠状动脉瘤、心肌炎、瓣膜病、心律失常或肺动脉高压[16-17]。另外，还可出现蚊虫叮咬过敏、皮疹、牛痘样水疱病、眼葡萄膜炎、腮腺炎、副鼻窦炎等症状。甚至有文献报道CAEBV模拟自身免疫性疾病如自身免疫性肝炎[18]、成人Still病[19]、冷球蛋白血症[20]等造成误诊。CAEBV往往有危及生命的并发症出现，包括噬血细胞综合征、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道溃疡穿孔、冠状动脉瘤、心肌炎、中枢神经系统并发症、间质性肺炎和白血病等。有文献报道EBV感染宿主细胞类型不同，临床表现不同。若宿主细胞为T细胞，则主要表现为高热、贫血、肝大、淋巴结病、EBV抗体滴度高；若宿主细胞为NK细胞，则主要表现为颗粒样淋巴细胞增多、蚊虫叮咬高敏性、IgE水平高[3]。

3 诊断标准及实验室检查

以往多采用1988年Straus提出的严重慢性EBV感染的标准[21]：(1)EBV感染开始症状一直持续6个月以上，EBV抗体滴度异常(包括抗VCA-IgG≥1∶5 120，抗EA抗体≥1∶640或抗EBNA抗体<1∶2)；(2)主要脏器受损的证据；(3)证实受损组织或外周血中EBV数量增加。而目前常用Okano等[22]于2005年提出的CAEBV的诊断标准：(1)持续或反复传染性单核细胞增多症样临床表现：发热、淋巴结大、肝脾大。其他涉及到血液系统、消化道、神经系统、肺部、眼部、皮肤和(或)心血管的并发症；(2)特定抗EBV抗体谱：抗VCA抗体和抗EA抗体滴度高(VCA-IgG≥1∶640和EA-IgG≥1∶160)；和(或)受累组织(包括外周血)EBV基因组拷贝数升高；(3)临床表现不能用其他慢性疾病解释：如噬血综合征、淋巴系统增殖性疾病、主要来源于T细胞或NK细胞的淋巴瘤等。诊断CAEBV必须满足以上3点。该指南中不再强调病程>6个月，而EBV特定抗体谱和受累组织或外周血EBV-DNA和EBV-RNA检测对诊断意义更大。另外，由于CAEBV临床表现无特异性，并可演变发展为T或NK细胞淋巴增殖性疾病或肿瘤。一旦确诊为淋巴系统增殖性疾病或淋巴瘤，不应再采用CAEBV这一诊断名称。Okano等[22]对于CAEBV患者推荐的实验室检查见表2。CAEBV患者体内IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ等炎症因子高表达，监测EBV miRNA较EBV-DNA能更准确评估疾病活动情况[23]。

表2 CAEBV患者实验室检查

Tab 2 Laboratory tests of CAEBV patients

ⅠEBV抗体谱抗VCA⁃IgG抗体滴度≥1：640和抗EA⁃IgG抗体滴度≥1：160；另外抗VCA⁃IgA抗体和(或)抗EA⁃IgA抗体可阳性Ⅱ受累组织(包括外周血)EBV⁃DNA、RNA、相关抗原和克隆性的检测(1)定量或定性PCR：外周血单核细胞中EBV⁃DNA拷贝数常>102．5copies/μg，但少数健康个体PCR定性检查也可出现阳性(2)EBER原位杂交(3)免疫荧光技术检测EBNA或LMP(4)Southern杂交检测EBV⁃DNA和克隆性(5)EBV感染宿主细胞种类鉴定和CAEBV亚型诊断Ⅲ组织病理及分子学评估(1)组织病理(2)免疫组化(3)染色体分析(4)基因重排(免疫球蛋白，T细胞受体)Ⅳ免疫学研究(1)常规免疫学检查(2)外周血标记分析(如HLA⁃DR)(3)细胞因子分析

4 治疗

4.1 抗病毒治疗无效 目前常用的抗疱疹病毒药物主要是嘌呤核苷类似物，如阿昔洛韦和更昔洛韦等。这些药物是前药，进入细胞后需要在病毒编码激酶的作用下三磷酸化，形成有活性的形式。在病毒DNA复制时，磷酸化的更昔洛韦可以竞争性地结合到病毒DNA链上，导致链终止，抑制病毒的复制[24]。然而，在CAEBV中病毒多处于潜伏感染状态，并不表达药物活化所需的激酶，故对抗疱疹病毒药物的敏感性较低，达不到治疗效果[2]。

4.2 免疫抑制剂、免疫调节剂、细胞毒性药物、生物制剂治疗 免疫抑制剂如糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤在CAEBV患者中应用后可获得暂时缓解症状的疗效，尤其对发展为噬血综合征的EBV感染者效果好。但因其不能清除EBV及其感染的细胞而不能根治CAEBV，且可能由于免疫抑制而容许EBV感染的细胞增殖[10]。免疫调节剂如INF-α、INF-γ及IL-2也有尝试用于治疗CAEBV。INF-α和INF-γ可使部分患者病情短期得到缓解[25-26]，但未见其长期疗效的报道。相关报道[27]中，IL-2对个别患者有效，但对大部分患者无效。细胞毒性药物如环磷酰胺、蒽环类药物、长春新碱和依托泊苷均有尝试用于CAEBV患者的治疗，但也不能根治该病，仅能暂时缓解病情，且一段时间后病情将继续进展。对部分宿主细胞为B细胞的CAEBV患者有效。其他药物如免疫球蛋白、硼替佐米均未能获得持久疗效[2]。

4.3 造血干细胞移植 目前造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是CAEBV唯一的根治性手段，可清除EBV阳性宿主细胞和重建EBV特异性细胞免疫功能。但因CAEBV患者常有多器官损伤及严重并发症，干细胞移植后发生并发症的风险较大。故建议在疾病早期行HSCT。一项纳入15例接受HSCT治疗的CAEBV患者的研究[28]显示，随访期内存活的8例患者移植后中位生存期为40个月，死亡的7例患者移植后中位生存期为3个月，其中3例死于移植相关并发症，3例死于疾病复发，1例死于脑脊髓炎。 Kawa等[29]比较了清髓(myelo ablative conditioning, MAC)和减低剂量预处理(reduced-intensity conditioning, RIC)allo-HSCT治疗29例CAEBV患者。其中接受MAC 11例，RIC 18例，两组患者3年无事件生存率 (event-free survival，EFS)为54.5%和85.0%。3年总体生存率(overall survival，OS)为54.5%和95.0%(P=0.016)。两组比较显示RIC方案较MAC方案具有较好的疗效。Sawada等[30]回顾性分析比较了减低剂量预处理后骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)与脐带血移植(cord blood transplantation, CBT)治疗CAEBV疗效及安全性，17例RIC-BMT与15例RIC-CBT患者的5年EFS分别为(86.9±8.7)%和(80.0±10.3)%(P=0.51)，患者OS分别为(92.9±6.9)% 和(93.3±6.4)%(P=0.87)，RIC-BMT中1例患者死于肺部移植物抗宿主反应，RIC-CBT中1例患者死于多重病毒感染。可见对于需要行RIC-HSCT的CAEBV患者，当没有HLA相符的骨髓捐赠者时，CB是一种可替代的选择。

4.4 EBV特异性免疫过继治疗 免疫过继治疗最初适用于肿瘤患者。在EBV感染的患者中，该疗法的最佳目标人群是移植后(包括造血干细胞移植或实体器官移植后)淋巴系统增殖性疾病(post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD)，可能因为其表达各种潜伏膜蛋白，是免疫原性最强的一种潜伏感染。目前临床也有尝试用该疗法治疗CAEBV患者，总体疗效有限，但似乎对未发现组织器官浸润的轻中度患者有一定获益。在研究免疫过继治疗在EBV感染相关疾病中应用时[31]，3例重症CAEBV患者应用该疗法后，2例患者获得了短暂的减轻病毒负荷及增强免疫应答的疗效，但三者的临床症状如全血细胞减少、肝脾淋巴结大、肝功受损等均无明显缓解。而在美国报道的一些轻-中度CAEBV患者中却有不同的结果。5例轻-中度CAEBV患者应用该疗法后，4例患者在临床症状上获得缓解且疾病在治疗后3年内保持稳定。另外，几乎所有的CAEBV患者中，应用EBV特异性CTL治疗后，EBV相关抗体滴度均升高。

5 预后及危险因素

CAEBV总体预后不良，病死率高。50%以上患者从出现首发症状后5年内因严重并发症死亡，主要死于肝衰竭、心功能衰竭、淋巴瘤、机会性感染及淋巴组织细胞增生性噬血细胞综合征等。与死亡相关的3个危险因素为：发病年龄≥8岁、血小板(PLT)减少(<120×109/L)、T细胞型CAEBV。在日本一项纳入82例CAEBV患者的有关其预后的研究[11]中，多因素分析显示5年生存率在发病年龄≥8岁与<8岁的CAEBV患者中分别为45%和94%(P<0.001)，在发病时伴血小板减少与不伴血小板减少的CAEBV患者中分别为38%和76%(P=0.01)，T细胞型与NK细胞型CAEBV患者中分别为59%和87%(P<0.009)。另外，北京儿童医院一项纳入53例CAEBV患儿的回顾性研究[32]中，26.2%患者于诊断后7个月～3年内死亡，单因素分析表明，PLT减少和低白蛋白血症为死亡高危因素。

[1]Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from burkitt’s lymphoma [J]. Lancet, 1964, 1(7335): 702-703.

[2]Cohen JI, Jaffe ES, Dale JK, et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a28-year experience in the United States [J]. Blood, 2011, 117(22): 5835-5849.

[3]Kimura H. Pathogenesis of chronic active Epstein-Barr virus infection: Is this an infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency? [J]. Rev Med Virol, 2006, 16(4): 251-261.

[4]Iwata S, Wada K, Tobita S, et al. Quantitative analysis of Epstein-Barr virus (EBV)-related gene expression in patients with chronic active EBV infection [J]. J Gen Virol, 2009, 91(1): 42-50.

[5]Jeffrey I, Cohen MD. Epstein-Barr virus infection [M]. New Engl J Med, 2010, 343(7): 481-492.

[6]Ok CY, Li L, Young KH. EBV-driven B-cell lymphoproliferative disorders: from biology, classification and differential diagnosis to clinical management [J]. Exp Mol Med, 2015, 47(1): e132.

[7]Kawano Y, Iwata S, Kawada J, et al. Plasma viral microRNA profiles reveal potential biomarkers for chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. J Infect Dis, 2013, 208(5): 771-779.

[8]Rezk SA, Weiss LM. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders [J]. Hum Pathol, 2007, 38(9): 1293-1304.

[9]Iwatsuki K, Yamamoto T, Tsuji K, et al. A spectrum of clinical manifestations caused by host immune responses against Epstein-Barr virus infections [J]. Acta Med Okayama, 2004, 58(4): 169-180.

[10]Cohen JI. Optimal treatment for chronic active Epstein-Barr virus disease [J]. Pediatr Transplant, 2009, 13(4): 393-396.

[11]Kimura H, Morishima T, Kanegane H, et al. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. J Infect Dis, 2003, 187(4): 527-533.

[12]邢燕, 宋红梅, 李太生, 等. 慢性活动性EB病毒感染外周血淋巴细胞免疫亚群变化特征的研究[J]. 中华儿科杂志, 2009, 47(6): 441-445.

Xing Y, Song HM, Li TS, et al. Characteristics of peripheral blood lymphocyte immune subsets in patients with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Chin J Pediatr, 2009, 47(6): 441-445.

[13]Yamashita H, Shimizu A, Tsuchiya H, et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection mimicking autoimmune hepatitis exacerbation in a patient with systemic lupus erythematosus [J]. Lupus, 2014, 23(8): 833-836.

[14]Szczawinska-Poplonyk A, Jonczyk-Potoczna K, Ossowska L, et al. Fatal pulmonary complications in an immunodeficient child with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Pneumonol Alergol Pol, 2014, 82(4): 364-367.

[15]Ishikawa N, Kawaguchi H, Nakamura K, et al. Central nervous system complications and neuroradiological findings in children with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Pediatr Int, 2013, 55(1): 72-78.

[16]Muneuchi J, Ohga S, Ishimura M, et al. Cardiovascular complications associated with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Pediatr Cardiol, 2009, 30(3): 274-281.

[17]Fukuda Y, Momoi N, Akaihata M, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Pediatr Int, 2015, 57(4): 731-734.

[18]WadaY, SatoC, TomitaK, et al. Possible autoimmune hepatitis induced after chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Clin J Gastroenterol, 2014, 7(1): 58-61.

[19]Yoshioka K, Fukushima H, Ishii N, et al. A case of chronic active Epstein-Barr virus infection mimicking adult-onset Still’s disease [J]. Mod Rheumatol, 2013, 23(1): 162-166.

[20]Ichinose K, Origuchi T, Tashiro N, et al. An elderly patient with chronic active Epstein-Barr virus infection with mixed cryoglobulinemia and review of the literature [J]. Mod Rheumatol, 2013, 23(5): 1022-1028.

[21]Straus SE. The chronic mononucleosis syndrome [J]. J Infect Dis, 1988, 157(3): 405-412.

[22]Okano M, Kawa K, Kimura H, et al. A proposed guidelines for diagnosing chronic active Epstein-Barr virus infection [J]. Am J Hematol, 2005, 80(1): 64-69.

[23]Fujiwara S, Kimura H, Imadome K, et al. Current research on chronic active Epstein-Barr virus infection in Japan [J]. Pediatr Int, 2014, 56(2):159-166.

[24]Ghosh SK, Perrine SP, Faller DV. Advances in virus-directed therapeutics against Epstein-Barr virus-associated malignancies [J]. Adv Virol, 2012, 2012: 509296.

[25]Sakai Y, Ohga S, Tonegawa Y, et al. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection: potential effect on the development of T-lymphoproliferative disease [J]. J Pediatr Hematol Oncol, 1998, 20(4): 342-346.

[26]Fujisaki T, Nagafuchi S, Okamura T. Gamma-interferon for severe chronic active Epstein-Barr virus [J]. Ann Intern Med, 1993, 118(6): 474-475.

[27]Kawa-Ha K, Franco E, Doi S, et al. Successful treatment of chronic active Epstein-Barr virus infection with recombinant interleukin-2 [J]. Lancet, 1987, 1(8525): 154.

[28]Gotoh K, Ito Y, Shibata-Watanabe Y, et al. Clinical and virological characteristics of 15 patients with chronic active Epstein-Barr virus infection treated with hematopoietic stem cell transplantation [J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(10): 1525-1534.

[29]Kawa K, Sawada A, Sato M, et al. Excellent outcome of allogeneic hematopoietic SCT with reduced-intensity conditioning for the treatment of chronic active EBV infection [J]. Bone Marrow Transplant, 2011, 46(1): 77-83.

[30]Sawada A, Inoue M, Koyama-Sato M, et al. Umbilical cord blood as an alternative source of reduced-intensity hematopoietic stem cell transplantation for chronic Epstein-Barr virus-associated T or natural killer cell lymphoproliferative diseases [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20(2): 214-221.

[31]Merlo A, Turrini R, Dolcetti R, et al. Adoptive cell therapy against EBV-related malignancies: a survey of clinical results [J]. Expert Opin Biol Ther. 2008, 8(9): 1265-1294.

[32]Lu G, Xie ZD, Zhao SY, et al. Clinical analysis and follow-up study of chronic active Epstein-Barr virus infection in 53 pediatric cases [J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122(3): 262-266.

Chronic active Epstein-Barr virus infection

CHEN Dan, QIAN Jiaming

Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Chronic active Epstein-Barr virus infection(CAEBV)is characterized by chronic or recurrent infectious mononucleosis-like symptoms and high viral load in their peripheral blood. The pathogenesis of CAEBV is unknown and there is no effective treatment. It is rare but severe with poor prognosis and high mortality. In this review, we will summarize the pathogenesis, clinical features, therapies and prognosis of CAEBV to improve the management of it.

Epstein-Barr virus; Human herpes virus-4;Chronic active

卫生行业科研专项基金(No.201002020)

钱家鸣，博士生导师，研究方向：炎症性肠病。E-mail: qianjiaming1957@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.030

R51；R725

A

1006-5709(2016)10-1193-05

2016-07-10