刘晓清, 秦 岭

中国医学科学院 北京协和医院学院 北京协和医院感染内科, 北京 100730

炎症性肠病合并病毒性肝炎治疗策略

刘晓清, 秦 岭

中国医学科学院 北京协和医院学院 北京协和医院感染内科, 北京 100730

随着免疫抑制剂及生物制剂的广泛应用，炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的治疗方案也发生了显著改变。IBD患者中乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染较为常见，接受免疫抑制治疗可能会导致HBV活跃复制，轻者出现肝酶异常，重者出现肝功能衰竭，甚至死亡。HBV的活跃复制会增加IBD患者的病死率。IBD患者应当接受HBV相关的抗原及抗体检测，对于HBsAg阳性的IBD患者，为避免HBV的活跃复制，应当在接受免疫抑制治疗前采用抗病毒治疗，抗病毒治疗可选择耐药率低的恩替卡韦或替诺福韦。对于既往感染HBV的IBD患者，应当在接受免疫抑制治疗期间密切监测HBV DNA。与HBV感染相比，接受免疫抑制治疗的IBD患者发生HCV活跃复制的现象较为少见。干扰素联合利巴韦林抗HCV治疗并未增加IBD患者的不良反应。

炎症性肠病; 病毒性肝炎; 治疗策略

近10年来，免疫抑制剂和生物制剂的广泛应用促使炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的治疗发生了显著变化，越来越多的临床医师倾向于早期、较长时间应用上述药物控制IBD患者的病情，但IBD患者经常合并各种机会性感染，如CMV感染、分枝杆菌感染、念珠菌感染等[1]，因此，免疫抑制治疗疗效及安全性问题引起广泛关注[2]。肝炎病毒感染(慢性乙型肝炎病毒、慢性丙型肝炎病毒)是IBD患者中常见的病毒感染之一， IBD合并肝炎病毒感染的患者，接受免疫抑制剂或生物制剂治疗时可能会导致肝炎病毒活跃复制、肝功能异常、甚至肝功能衰竭的风险[3]。因此，IBD患者的肝炎病毒感染监测及治疗，备受广大临床医师关注。

1 IBD合并病毒性肝炎的流行病学

国内外对IBD合并病毒性肝炎(慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎)的发病率报道不一，早在2000年法国[4]的一项研究报道117例IBD患者(74例克罗恩病及43例溃疡性结肠炎)中HCV抗体阳性率为5.98%。2001年意大利[5]的一项多中心研究显示332例克罗恩病患者中HBc抗体阳性率(10.9%)明显高于正常人(5.1%)，HCV抗体的阳性率为7.4%。然而近些年来，大量研究数据显示IBD患者肝炎病毒的感染率较低。2009年西班牙[6]的一项前瞻性多中心横断面研究显示1 128例克罗恩病患者和928例溃疡性结肠炎患者的HBs抗原阳性率分别为0.6%、0.8%，HCV抗体阳性率分别为2.3%、1.3%。2010年法国[7]的另一项315例IBD患者的研究中，252例克罗恩病患者、63例溃疡性结肠炎患者的HBs抗原阳性率分别为0.79%、1.59%，HCV抗体的阳性率分别为0.79%、1.59%。2010年希腊[8]的一项回顾性研究中显示482例IBD患者中HBs抗原及HCV抗体阳性率分别为2.3%、0.8%。2013年意大利[9]的研究显示301例IBD患者(184例克罗恩病及117例溃疡性结肠炎)中HBs抗原及HCV抗体阳性率分别为0.3%、1.3%。2015年中国的回顾性研究[10]显示675例IBD患者中449例克罗恩病患者的HBs抗原阳性率为13.6%，226例溃疡性结肠炎患者的HBs抗原阳性率为16.8%，而6 856名健康查体志愿者的HBs抗原阳性率为13.8%，结果显示IBD患者与正常健康者的HBV感染率无明显差异。

2 免疫抑制治疗对HBV感染的影响

目前针对IBD合并HBV感染的患者，接受激素、免疫抑制剂或肿瘤坏死因子拮抗剂治疗后对HBV感染的影响，尚无前瞻性随机病例对照研究。在肿瘤化疗及器官移植患者中，HBV感染的再激活极为常见[11]，其发生频率取决于免疫抑制剂的种类和HBV感染的严重程度，治疗血液系统恶性肿瘤的细胞毒性药物易导致HBV感染的再激活，有报道称高达60%的HBV携带者应用细胞毒性药物后出现病毒再激活，导致慢性活动性病毒性肝炎。在应用生物制剂治疗的患者中，HBV感染的再激活是常见现象之一[12]。已有报道证实，单克隆抗体[rituximab (anti-CD20) 或alemtuzumab(anti-CD52)] 的应用可显著增加HBV感染再激活的几率[13]，根据病情的严重程度可分为无临床症状的慢性活动性病毒性肝炎(ALT升高1.5～2倍、HBV DNA阳转或HBV DNA>2 000 IU/ml)、急性肝衰竭(2周内出现肝性脑病、出血倾向等肝功能失代偿的临床表现)及亚急性肝衰竭(2～26周出血倾向等肝功能失代偿的临床表现)[14]。2010年西班牙Loras等[15]研究报道证实，IBD患者应用激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂(英夫利昔单抗)等免疫抑制治疗时也可导致HBV活跃复制，发生活动性病毒性肝炎，该研究中25例HBsAg+的IBD患者，9例(36%)出现活动性病毒性肝炎，6例(24%)出现肝衰竭。该研究还提出≥2种免疫抑制剂是发生病毒再激活的独立危险因素，病毒未再激活的IBD患者多为仅短程应用单种免疫抑制剂或接受抗病毒治疗。对于既往感染乙型肝炎病毒(肝功能正常、检测不到HBV DNA、HBsAg-、HBcAb+伴或不伴HBsAb+)的IBD患者，免疫抑制治疗后发生病毒活跃复制的几率很低，仅有个别病例报道证实应用英夫利昔单抗后出现病毒活跃复制[16]，西班牙Loras等[15]的研究中未见IBD合并既往HBV感染患者应用免疫抑制治疗后出现病毒活跃复制。

3 IBD合并HBV感染患者的治疗策略

HBV感染者通常分为以下3种情况：慢性活动性HBV、HBV携带者、既往感染过HBV者。鉴于免疫抑制治疗对HBV的影响，美国肝病研究学会[17]强调在HBV感染流行区(患病率>2%)需要接受免疫抑制治疗的患者，包括诊断IBD的患者，均被推荐进行HBV感染的筛查。确诊IBD时即可筛查，筛查指标包括HBsAg、HBsAb及HBcAb。目前尚缺乏IBD患者HBV感染后抗病毒治疗的指南，根据美国肝病研究学会要求，所有HBsAg+的患者开始接受免疫抑制治疗前，需要抗HBV药物的治疗，疗程从免疫抑制治疗开始前1周至免疫抑制治疗结束后6～12个月。欧洲克罗恩病和结肠炎组织也推荐所有HBsAg+的IBD患者不论接受何种免疫抑制剂治疗，均应接受抗HBV治疗。图1为IBD患者监测和治疗HBV感染的流程图，图中提示对于血清标记物监测全部阴性的患者应及时给予HBV疫苗接种；对于既往感染过HBV的IBD患者不推荐常规预防性抗病毒治疗，应严密监测肝功能、HBV血清学指标、HBV DNA；对HBV病毒携带者需进行预防性抗病毒治疗，药物可选择核苷类似物或者核苷酸类似物，应用免疫抑制治疗前1～3周开始治疗直到停用免疫抑制剂后6个月终止抗病毒治疗；对于慢性乙型病毒性肝炎患者，HBV DNA>2 000 IU/ml，继续抗病毒治疗。临床研究中可见拉米夫定是经常被选择的抗病毒药物，但如果长期免疫抑制治疗，需要考虑耐药率更低的核苷或核苷酸类似物(恩替卡韦、替诺福韦)[18]。由于严重的不良反应，干扰素不推荐应用于IBD患者[19]。IBD患者接受免疫抑制治疗过程中出现新发急性HBV感染时，除急性肝衰竭外，不推荐常规应用抗病毒治疗[16]。

图1 IBD患者HBV筛查流程图

Fig 1 Flow chart of hepatitis B virus screening in patients with IBD

4 IBD合并慢性HCV感染的治疗策略

目前缺乏激素、免疫抑制剂和生物制剂对IBD合并HCV感染的前瞻性研究，肝移植相关研究表明，合并HCV感染的肝移植术后患者使用激素预防移植排斥反应，不仅未增加HCV复制的风险，还改善了HCV相关的肝损害，故而推测激素治疗可能不会加重HCV感染[19]。硫唑嘌呤对HCV感染的影响也缺乏证据， HCV感染患者肝移植术后应用硫唑嘌呤，未发现加重病毒复制，推测硫唑嘌呤可能也不会加重HCV感染[20]。小样本的临床数据表明甲氨蝶呤应用于类风湿关节炎合并HCV感染患者中也是安全的[21]。肿瘤坏死因子拮抗剂对HCV感染的影响尚不清楚，但已有病例报道证实TNF-α拮抗剂未加重HCV感染。Peterson等[22]报道的22例类风湿关节炎合并HCV感染的患者，接受TNF-α拮抗剂后，未发现病毒复制或肝功能恶化等不良后果。

目前尚无指南或专家共识指导接受免疫抑制治疗的患者如何进行HCV检测及抗病毒治疗，也没有疫苗或药物预防HCV感染。一项关于IBD合并HCV感染的患者抗病毒治疗安全性的回顾性研究[23]报道，15例IBD患者中，13例IBD病情稳定，2例IBD患者病情活动，该15例患者均合并HCV感染，并接受了干扰素联合或不联合利巴韦林的抗病毒治疗，15例IBD患者中仅2例出现IBD病情活动，1例应用美沙拉嗪后症状很快缓解，1例抗病毒结束2周后自行缓解。持续病毒学应答率(SVR)为67%。该研究表明病情稳定的IBD患者应用干扰素抗病毒治疗，并未加重IBD的病情，但仍需大样本研究进一步验证。

[1]Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease [J]. J Crohns Colitis, 2009, 3(2): 47-91.

[2]Hou JK, Velayos F, Terrault N, et al. Viral hepatitis and inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2010, 16(6): 925-932.

[3]Lopez-Serrano P, Perez-Calle JL, Sanchez-Tembleque MD. Hepatitis B and inflammatory bowel disease: role of antiviral prophylaxis [J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(9): 1342-1348.

[4]Longo F, Hebuterne X, Tran A,et al. Prevalence of hepatitis C in patients with chronic inflammatory bowel disease in the region of Nice and evaluation of risk factors [J]. Gastroenterol Clin Biol, 2000, 24(1):77-81.

[5]Biancone L, Pavia M, Del VBG, et al. Hepatitis B and C virus infection in Crohn’s disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2001, 7(4):287-294.

[6]Loras C, Saro C, Gonzalez-Huix F, et al. Prevalence and factors related to hepatitis B and C in inflammatory bowel disease patients in Spain: a nationwide, multicenter study [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(1): 57-63.

[7]Chevaux JB, Nani A, Oussalah A, et al. Prevalence of hepatitis B and C and risk factors for nonvaccination in inflammatory bowel disease patients in Northeast France [J]. Inflamm Bowel Dis， 2010, 16(6):916-924.

[8]Katsanos KH, Tsianos VE, Zois CD, et al. Inflammatory bowel disease and hepatitis B and C in Western Balkans: a referral centre study and review of the literature [J]. J Crohns Colitis, 2010, 4(4): 450-465.

[9]Papa A, Felice C, Marzo M, et al. Prevalence and natural history of hepatitis B and C infections in a large population of IBD patients treated with anti-tumor necrosis factor-alpha agents [J]. J Crohns Colitis, 2013, 7(2): 113-119.

[10]He Y, Xu P, Chen Y, et al. Prevalence and influences of hepatitis B virus infection on inflammatory bowel disease: a retrospective study in southern China [J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(5): 8078-8085.

[11]Manzano-Alonso ML,Castellano-Tortajada G. Reactivation of hepatitis B virus infection after cytotoxic chemotherapy or immunosuppressive therapy [J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(12): 1531-1537.

[12]Mastroianni CM, Lichtner M, Citton R, et al. Current trends in management of hepatitis B virus reactivation in the biologic therapy era [J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(34): 3881-3887.

[13]Beaugerie L, Gerbes AL. Liver dysfunction in patients with IBD under immunosuppressive treatment: do we need to fear? [J]. Gut, 2010, 59(10): 1310-1311.

[14]Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes [J]. Semin Liver Dis, 1986, 6(2):97-106.

[15]Loras C, Gisbert JP, Minguez M, et al. Liver dysfunction related to hepatitis B and C in patients with inflammatory bowel disease treated with immunosuppressive therapy [J]. Gut, 2010, 59(10): 1340-1346.

[16]Lledo JL, Fernandez C, Gutierrez ML, et al. Management of occult hepatitis B virus infection: an update for the clinician [J]. World J Gastroenterol, 2011, 17(12): 1563-1568.

[17]Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 [J]. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662.

[18]Hatzakis A, Wait S, Bruix J, et al. The state of hepatitis B and C in Europe: report from the hepatitis B and C summit conference* [J]. J Viral Hepat, 2011, 18 Suppl 1: 1-16.

[19]Vivarelli M, Burra P, La Barba G, et al. Influence of steroids on HCV recurrence after liver transplantation: a prospective study [J]. J Hepatol, 2007, 47(6): 793-798.

[20]Stangl JR, Carroll KL, Illichmann M, et al. Effect of antimetabolite immunosuppressants on Flaviviridae, including hepatitis C virus [J]. Transplantation, 2004, 77(4): 562-567.

[21]Nissen MJ, Fontanges E, Allam Y, et al. Rheumatological manifestations of hepatitis C: incidence in a rheumatology and non-rheumatology setting and the effect of methotrexate and interferon [J]. Rheumatology (Oxford), 2005, 44(8): 1016-1020.

[22]Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, et al. Effect of tumour necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection [J]. Ann Rheum Dis, 2003, 62(11):1078-1082.

[23]Allen AM, Kim WR, Larson J, et al. Efficacy and safety of treatment of hepatitis C in patients with inflammatory bowel disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11(12): 1655-1660.

Treatment strategy of inflammatory bowel disease associated with viral hepatitis

LIU Xiaoqing, QIN Ling

Department of Infectious Diseases, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Recently, treatment in inflammatory bowel disease (IBD) patients has been changed and immunosuppression and biological therapies are used more frequently than before. Hepatitis B virus (HBV) infection in IBD patients is a very common infection worldwide. Its reactivation in patients receiving immunosuppression has been widely described as being associated with significant mortality. Liver dysfunction associated with HBV infection may develop from a subtle change in serum aminotransferase levels to fulminant liver failure and death. As preventive measures, all IBD patients should be screened for HBV markers at diagnosis and those who are positive for the hepatitis B surface antigen should receive antiviral prophylaxis before undergoing immunosuppression in order to avoid HBV reactivation. Tenofovir or entecavir is preferred to lamivudine due to their better resistance profile. In patients with occult or resolved HBV, regular DNA determination is recommended during immunosuppression therapy. Compared with HBV infection, hepatitis C virus (HCV) reactivation is uncommon in patients receiving immunosuppression therapy. The efficacy and safety of HCV therapy with immunosuppression and ribavirin for patients with IBD are comparable to those of subjects without IBD.

Inflammatory bowel disease; Viral hepatitis; Treatment strategy

卫生行业科研专项基金(NO.201002020)

刘晓清，主任医师，研究方向：感染性疾病诊治。E-mail: liuxq@pumch.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.004

R574.62

A

1006-5709(2016)10-1091-03

2016-08-10