檀晓华　李彩凤　韩彤昕　邝伟英　王　江

(首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科，北京 100045)



幼年附着点炎相关性关节炎148例临床特点分析

檀晓华李彩凤*韩彤昕邝伟英王江

(首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科，北京 100045)

【摘要】目的 探讨幼年附着点炎相关性关节炎(enthesitis related arthritis, ERA)早期临床诊疗特点及转归,以期通过早期诊断改善患儿预后。方法回顾性分析2006年1月至2010年12月，首都医科大学附属北京儿童医院住院的ERA患者148例,分别采集其住院及治疗不同时期的临床及辅助检查资料,分析疾病特点。结果本研究的研究对象男性124例,女性24例,所有患者均以外周大关节炎伴或不伴肌腱附着点炎为首发表现。可同时伴有非特异性症状。炎性指标轻中度升高, HLA-B27阳性率12.76%,虹膜睫状体炎发生率2.03%。结论(1)ERA好发于年长儿童,男性发病高于女性;(2)发病年龄晚的ERA患者放射学改变较幼年发病者显著;(3)躯干中轴关节受累者较成人少见;(4)HLA-B27阴性的ERA在儿童多见,炎性指标轻中度升高;(5)合并症方面，色素膜炎较成人少见。

【关键词】幼年附着点炎;附着点炎相关性关节炎;临床特点

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是儿童时期常见的结缔组织病，以慢性关节炎为其主要特征，并伴有全身多系统受累，也是造成小儿致残和失明的首要原因。目前采用2001年国际风湿病联盟(International League of Associations for Rheumatology, ILAR)提出并修订的标准[1]对JIA进行分类命名，该标准将JIA分为包括与附着点炎性反应相关的关节炎(enthesitis related arthritis, ERA)在内的7型，相当于美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)幼年类风湿关节炎分型中的幼年型强直性脊柱炎。ERA男性多发，以8～15岁儿童起病多见。本病有家族易感性，一般认为该病的发病与HLA-B27有显著相关性。为探讨ERA的临床特征、治疗效果以及转归，现对收治的148例ERA患儿进行总结以提高对ERA的认识，并通过早期诊断及治疗改善患儿预后,减少致残率。

1对象与方法

1.1研究对象

本研究选取2006年1月至2010年12月间，首都医科大学附属北京儿童医院住院并确诊的148例ERA患者。ERA诊断标准参照2001年ILAR制定的JIA分类诊断标准[1]中ERA相关条目。排除标准：银屑病患者或一级亲属有银屑病病史者，至少两次类风湿因子IgM阳性者(两次间隔至少3个月)，有全身型JIA表现的患儿。

本研究经首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会同意，且获得所有受试对象的知情同意。

1.2研究方法

本研究采用单样本设计，进行自身对照研究。分别采集其住院当时及治疗不同时期(1个月、3个月、6个月、1年、3年)的临床特点及辅助检查(炎性指标、免疫学指标及影像学检查结果)资料,分析该类患儿的起病特点、治疗前临床表现、治疗后临床转归。其中临床资料包括：性别及年龄分布特点、起病时临床特点及各种临床表现分布情况；不同治疗方案后疾病转归，主要通过对炎性指标[末梢血白细胞计数(white blood cell count， WBC)、血红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate， ESR)、急性期反应蛋白(C reactive protein， CRP)]及ERA患者对疼痛视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)变化情况进行评价。根据2009年国际脊柱关节炎评价工作组(Assessment in Ankylosing Spondylitis International Society, ASAS)[2]制定的强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)病情活动性评分(AS Disease Activity Score, ASDAS)进行疗效评估及疾病活动性的监测(ASAS 20、ASAS 40、ASAS 70)。

1.3ASAS 20

患者在以下方面中至少有3项有20%的改善(ASAS 40、ASAS 70采用相同的标准分别定义为40%及70%的提高)，或者改善幅度至少有10个单位(VAS)。①患者的总体VAS(0～10分；0：疾病无影响，10：疾病影响非常严重)；②患者评估的夜间背痛和总体背痛VAS；③Bath强直性脊柱炎功能指数(Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI)；④炎性反应：Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)中最后2项和晨僵有关的VAS平均得分。此外，对于上述4项指标中改善尚未达到20%的1项，其改善水平与基线相比无恶化。

1.4统计学方法

2结果

2.1一般情况

148例ERA患儿,其中男性124例,女性24例,男女性别比例为5.17∶1,平均年龄11.00±0.21(5～17)岁,其中5～9岁78例，10～14岁51例，15～17岁19例。

2.2起病情况

148例ERA患儿，60例起病隐匿，86例以外周关节或肌腱附着点炎起病，2例患儿以中轴关节炎起病。患儿病情发展特点呈亚急性或慢性过程。在一级亲属中有家族史者14例(9.46%)，包括强直性脊柱炎、类风湿关节炎、瑞特综合征、不明原因腰背痛。

2.3治疗前临床特点

1)非特异症状：92例患儿有发热症状，其中体温37～38 ℃的患儿占40.54%、中高程度发热(38～39.5℃)患者占21.62%。47例患者表现为食欲下降，伴有体质量下降的病例为34例。其他非特异性临床症状如倦怠、乏力的患儿为96例，占总病例数68.86%。

2)起病时受累的关节症状：以外周关节症状起病患者为86例，其中包括膝关节受累53例、踝关节受累45例、有外周关节附着点炎患者67例。以腰疼、大腿根痛为首发表现的患儿49例；以颈肩及背部不适的患儿9例。伴有其他系统症状：眼部症状患儿4例，其中虹膜睫状体炎3例(2.03%)。所有研究对象临床特点分布情况详见图1。

2.4治疗前实验室检查特点

炎性指标：(1)ESR增快71例(47.97%)，平均ESR 27.35 mm/h；(2)CRP升高89例(60.14%)，平均CRP 31.02 mg/L；(3)血常规白细胞计数正常至轻度升高(3～25×109/L) 110例(74.32%)，平均15.67×109/L；轻-中度贫血61例(41.22%)；(4)低白蛋白血症34例(22.97%)；(5)遗传学指标：HLA-B27(+)患者19例(12.76%)。实验室检查特点详见表1。

图1　148例ERA患者临床特点分布图

ItemValueNumberofcases/n(%)ESR/(mm·h-1)10-6071(47.97)CRP/(mg·L-1)10-8089(60.14)WBC/(×109·L-1)4-25110(74.32)Hb/(g·L-1)60-12061(41.22)HLA-B27Positive19(12.76)

ERA:enthesitis related arthritis；ESR：erythrocyte sedimentation rate； CRP：C reactive protein； WBC：white blood cell count； Hb：hemoglobin.

2.5 影像学检查

髋关节超声异常34例(22.97%)，常见表现包括关节积液、关节周围软组织水肿、附着点炎。X线提示骶髂关节硬化或狭窄15例(31.25%)；脊柱骨质破坏或椎间隙变窄等病变者1例(0.68%)。骶髂关节CT异常21例(14.56%)，其中骶髂关节关节面毛糙、模糊者9例(6.08%)，骨质破坏者12例(8.11%)。双髋关节MRI提示骶髂关节面侵蚀14例(9.46%)，软骨改变或软组织水肿34例(22.97%)，骨髓水肿62例(41.89%)。

2.6 治疗方案[3]

1)单一非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug, NSAID)治疗：全身炎性反应轻，以关节或附着点炎为主要临床表现，影像学检查未见关节炎征象的患者19例。

2)NSAID+缓解疾病的抗风湿性药物(disease modifying antirheumatic drug, DMARD)联合治疗：本组联合治疗方案用于81例临床症状显著伴实验室检查异常患者。其中DMARD为单一用药，具体剂量及分组为：

①甲氨蝶呤：32例，剂量为10～15 mg/m2， 每周1次顿服；②来氟米特：21例，剂量为<20 kg者10 mg， 隔日1次顿服；20～40 kg者10 mg，每日1次；>40kg者10～20 mg，每日1次；③柳氮磺胺吡啶：28例，2～18岁患者，起始剂量10 mg·kg-1·d-1，每日2次，逐渐加至维持量30～50 mg·kg-1·d-1，每日2次，最大剂量2 g/d。

3)NSAID+ DMARD+生物制剂联合治疗：难治性病例45例，加用糖皮质激素和生物制剂：糖皮质激素初始剂量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1口服；生物制剂(益赛普)每次0.4 mg·kg-1次 皮下注射，每周2次。

4)其他：NSAID+DMARD+沙利度胺：病情活动度高伴炎性指标高，糖皮质激素减量困难患儿3例，由于各种原因未加用生物制剂治疗。沙利度胺：每天剂量为2.5～4.0 mg/kg，最大量100 mg/d。体质量为15～20 kg者每次25 mg，每日顿服：20～40 kg者每次25 mg，每日2次口服；体质量>40kg者，每次25 mg，每日3次口服，详见图2。

图2　148例ERA患儿治疗方案分布图

ERA:enthesitis related arthritis;NSAIDS：non-steroidal anti-inflammatory drug；MTX:methotrexate； SASP:salazosulfapyridine; LET:leflunomide.

2.7疾病转归及随访

148例ERA患者无死亡病例。其中经住院规律治疗后出院病例中114例长期随访，平均随访时间2年8个月，治疗不同时期关节炎ASAS评分(ASAS 20、ASAS 40、ASAS 70)详见表2。

治疗后1个月，患儿CRP及VAS较治疗前明显改善，治疗前后变化有统计学意义(P<0.05)，治疗后白细胞计数及ESR与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月，关节肿痛好转、活动度较前改善，患儿的总体VAS、CRP及ESR水平较前改善，治疗前后变化差异有统计学意义(P<0.05)，同期白细胞与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)。其中23例患儿治疗后3个月骶髂关节MRI显示骨髓水肿较治疗前减轻或消失；4例病后2年骶髂关节CT提示关节破坏情况较前好转，且该4例应用生物制剂年限>1.5年。8例患儿治疗后6个月出现病情反复，表现为出现关节肿痛加重和(或)炎性反应指标增高。治疗后1年，45例患儿经规律口服药治疗后病情仍有活动且关节影像学改变逐步进展，加用生物制剂治疗。3例患者关节破坏明显伴炎性指标升高，由于经济原因不能加用生物制剂，于治疗后6～9个月加用口服沙利度胺治疗，加药治疗后3个月临床症状及炎性指标改善。本组患者无1例并发肿瘤及其他恶性病，详见表3。

表2　148例ERA患儿疾病转归分布特点

ERA:enthesitis related arthritis；ASAS：Assessment in Ankylosing Spondylitis International Society.

表3　治疗不同时期ERA患儿炎性指标及

ERA:enthesitis related arthritis； VAS：visual analogue score； WBC：white blood cell；CRP：C-reactive protein；ESR：erythrocyte sedimentation rate.

3讨论

ERA是JIA的一个亚型，肌腱附着点炎是其主要特征。附着点,又称起止点,是指韧带、肌腱、关节囊或筋膜与骨骼连接的部位。附着点炎的好发部位包括足跟、跟腱、足背、足底、坐骨结节、胫骨粗隆、胸锁关节、骶髂关节和脊椎棘突等,表现为相应部位的疼痛和(或)肿胀[4]。通过本研究发现，附着点炎是ERA的重要表现之一,但并非特异性改变，本组研究对象中单纯表现为外周关节附着点炎患者67例，且多为一过性或病初临床特点，多数病例以外周关节炎为首发表现。

ERA外周关节受累,其滑膜炎多表现为下肢大关节的非对称性少关节炎,此与成人脊柱关节病(spondyloarthropathy, SpA)的特点一致。但是,与SpA不同,ERA的中轴关节受累相对少见,随病程发展,部分ERA可逐渐出现中轴关节受累甚至进展为成年人AS。

结合本组研究对象， ERA起病时常伴有全身炎性反应,表现为发热、倦怠等非特异性表现。实验室检查表现为WBC及中性粒细胞计数、血小板(platelet, PLT)、ESR、CRP增高或轻度贫血，与国内外此类患儿临床及实验室检查特点具有一致性[4],本组患儿中无骨髓异常增生表现，如出现巨噬细胞活化表现。本组研究发现，16岁以前起病的ERA患儿HLA-B27阳性率为12.76%，较成人低。根据近5年首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫专业诊治的ERA患者临床特点，HLA-B27阳性率有下降趋势。可能与诊疗技术水平提高，大量疾病初期患儿纳入正规诊治范围有关，该类患儿HLA-B27阳性率显著低于典型中轴关节受累患儿。有研究表明，HLA-B27阳性患者较阴性患者对治疗的反应及预后更差，更容易发展为成人型强直性脊柱炎，容易合并循环系统、呼吸系统合并症。

本组研究对象的临床表现与成人SpA及强直性脊柱炎(AS)相比具有以下特点[5]：①好发于学龄期男性儿童;②以躯干中轴关节受累起病者较成人少见，但随疾病进展上述部位可能累及;③发病年龄晚的ERA患者关节影像学改变较幼年发病者显著，HLA-B27阳性率高;④RF为阴性；⑤色素膜炎发病率较成人少见[6];⑥与成人AS一致的表现为，具有显著附着点炎性反应状的患儿预后及生活质量较附着点炎性反应(-)者差[7-8]。一级亲属家族史阳性或(和)HLA-B27阳性的儿童，为ERA的易感人群，更容易出现关节破坏、致残率高[9]。

ERA的治疗目的在于控制炎性反应，缓解疼痛，保持良好的姿势和关节功能。本研究发现，“早诊断、早治疗、规律用药、足够疗程”是控制病情进展、改善预后的前提[4,10]。NSAID作为治疗ERA的一线用药，其药物剂量与成人相比较大，这与儿童的生理及免疫学特点有关。规律NSAID、DEMARD药物治疗基础上，联合应用生物制剂可以明显控制病情活动及进展。部分关节破坏的患者经生物制剂治疗1年以上时，受累关节影像学科表现为不同程度的骨质修复，这一特点较成人显著。同时合并色素膜炎的ERA患者，选用生物制剂治疗亦可得到较满意的临床疗效，这一结果与成人AS一致。目前，国内外多项研究[11-13]表明，规范应用生物制剂，如依那西普、英夫利昔单抗可以显著改善病情进展，达到抗炎、抑制免疫炎性反应的作用。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗药对中轴关节受累的患儿有效。中轴关节受累时，在脊柱发生关节侵蚀和融合等不可逆性损害之前，应早期应用TNF-α拮抗药，同时该类生物制剂也可以改善外周关节炎和关节附着点炎。对于合并葡萄膜炎的患者，早期应用上述生物制剂联合局部用药可以改善虹膜后黏连、白内障、青光眼的发生。

在本组研究对象中，3例难治病例基础治疗基础上联合应用沙利度胺。沙利度胺片是治疗瘤型麻风反应病的传统化学药物，目前也作为免疫抑制剂用于治疗成人强直性脊柱炎、皮肤黏膜血管炎。该药可用于幼年特发性关节炎(全身型)，用以控制炎性反应。本研究显示，对于难治性ERA患儿，尤其以反复炎性指标升高伴关节炎性反应状明显者，可联合基础治疗应用。

本组研究对象中81例患儿，应用布洛芬或双氯芬酸作为一线药，同时口服柳氮磺胺吡啶、来氟米特或甲氨蝶呤作为二线药抗风湿治疗，抑制全身免疫反应。45例患者，关节症状在规律口服NSAID和DMARD治疗后1年仍未得到明显控制，同时伴有ESR、CRP、白细胞计数等炎性指标升高，故加用小剂量糖皮质激素及生物制剂抗炎、抑制免疫反应，并在调整治疗后3.5个月病情得到明显缓解。3例患儿，应用糖皮质激素治疗后，临床症状得到控制，但激素停药困难，表现为关节炎、肌腱附着点炎加重或炎性指标复升，在因经济原因不能加用生物制剂治疗的前提下，加用沙利度胺抑制免疫反应。治疗后1～2个月，临床症状好转，激素逐渐减量。

关于儿童特发性关节炎的疾病活动性评分及预后的判定，目前临床无统一评估标准，本研究采用成人强直性脊柱炎疾病活动性评分标准，在判定儿童期肌腱附着点相关关节炎的转归时，其敏感性欠佳，例如在评价“有无背痛”该项指标时，多数ERA患儿仅表现为早期附着点炎性反应，无腰背痛表现，在比较治疗不同时期患儿的ASAS 70缓解评分时差异无统计学意义。但就患者同期的总体疼痛VAS比较，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，临床综合评估在评价药物治疗有效性上非常重要。

儿童附着点炎的起病特点不能完全等同于儿童起病的成人AS。随着肌骨影像学、实验室专业检测水平的不断提高，MRI目前成为检查骶髂关节病变最有效的途径，不仅可以显示出结构破坏还可以显示急性炎性反应[14]。MRI的急性骶髂关节炎性反应预示病变后期可能出现放射学改变。早期发现ERA患者的起病特点，早期诊断及治疗可以明显改善ERA患者的预后。传统药物治疗不满意情况下联合应用生物制剂有助于控制病情活动性，少数患儿骶髂关节骨质破坏可见修复，临床查体阳性体征可转阴，降低关节致残的发病率方面明显优于成人SpA和AS[15-16]。对于可疑的ERA患者，规律的专科医生随访非常重要，及时进行NSAID治疗对于改善疾病的转归也起到积极作用。

根据幼年时起病的慢性关节炎最新诊断分类标准，ERA属于JIA的一种亚型，早期临床表现不具备特异性，需经过专业医师查体及辅助检查后可进一步确诊，也因此该病初期容易和其他儿童期起病的慢性关节炎相混淆。此外，少数具有附着点炎特点的其他系统疾病也是造成早期诊断困难的主要原因，如儿童期反应性关节炎及疼痛综合征、泛发性骨骼肌痛病患者可伴有程度很轻的附着点炎等。该病多呈慢性病程，可以造成关节破坏、关节活动受限，进而严重影响患者的生活质量。提高专科医生的专业诊断技能及综合判断能力，有助于早期诊断。NSAID联合DMARD治疗ERA经大量临床研究证明为安全有效的治疗方案，新型生物制剂，靶向治疗药物的问世为重症患儿提供了新的治疗手段，为改善疾病预后起到了积极作用。

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编辑慕萌

Clinical analysis of 148 cases of juvenile enthesitis related arthritis

Tan Xiaohua, Li Caifeng*，Han Tongxin, Kuang Weiying, Wang Jiang

(DepartmentofRheumatologyandImmunology,BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the early clinical characteristics, diagnosis and treatments of enthesitis related arthritis (ERA), and to improve the prognosis through early diagnosis. MethodsA retrospective analysis was performed on 148 ERA patients who were hospitalized in Beijing Children’s Hospital during the period from Jan. 1st 2006 to Dec. 31st 2010. The clinical and laboratory data of the patients were collected for analysis of characteristics.Chi-square test and t test were used for comparisons of variables. ResultsIn this study a total of 148 cases were included, and 124 cases were boys, 24 were girls. All patients had peripheral arthritis with or without tendon enthesitis as first manifestation. Early ERA patients usually had nonspecific symptoms. Parameters of inflammation had mild to moderate increase, and the positive rate of HLA-B27 was 12.76%. Uveitis occurred in 2.03% children. Conclusion(1) ERA usually occurs in older children, the incidence among male is higher than that among female; (2) The serious radiological changes of ERA are consistent with the patients age of onset; (3) The trunk axial joint is less frequently involved than werethe adults; (4) Laboratory examination: HLA-B27 negative ERA is more common in children, Laboratory markers of Inflammation had a mild to moderate increase; (5) Complications: uveitis occur less frequently than adults.

【Key words】juvenile enthesitis; enthesitis related arthritis; clinical characteristic

(收稿日期：2016-03-01)

【中图分类号】R 681.5

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.005]

*Corresponding author， E-mail：caifeng_li@yeah.net

基金项目：北京市科委首都临床特色应用研究(Z141107002514144)。This study was supported by Beijing Science and Technology Commission Foundation for Capital Characteristic Clinical Application (Z141107002514144).

网络出版时间：2016-04-1221∶03网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.014.html

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