郝津生　张　杰

(首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科, 北京 100045)



Turner综合征患者的听力学特点分析

郝津生张杰*

(首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科, 北京 100045)

【摘要】Turner综合征(Turner syndrome，TS)由X染色体异常所导致。其临床特点主要不仅是由于卵巢发育异常和雌激素分泌减少或缺如导致的不孕不育、身材矮小，而且常常存在听力异常。在不同基因型的患者中听力损失形式差异有统计学意义。本文就Turner综合征患者的耳部和听力学特点及相关因素进行综述。

【关键词】Turner综合征；耳聋；听力的

Turner综合征(Turner syndrome，TS)在新生女婴中的发病率大概为1/20 000[1]。1959年Fork等[2]发现Turner综合征许多病例X染色体异常，并有卵巢发育不全，从而确诊该病是由X染色体异常所导致的。X染色体异常可为染色体整条缺失或部分异常改变。该病中最常见的核型为单体型45,X，占所有核型中近50%；其他为嵌合型，如45,X/47,XXX，45,X/46,XX，45,X/46,XY等约占30%～40%；另外一些则由于X染色体结构异常，如X染色体长臂等臂Xi(Xq)，短臂等臂Xi(Xp)，长臂或短臂缺失XXq-，XXp-，形成环形Xxr或易位。正常性染色体占多数，则异常体征较少；反之，若异常染色体占多数，则典型的异常体征较多。

TS主要导致身材矮小和卵巢发育异常。常见的临床体征为身材矮小、出生身长/体质量落后，2～3 岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟；呈女性外阴，发育幼稚，有阴道，子宫小或缺如；腭弓高、后发际低、颈短而宽、有颈蹼、胸廓桶状或盾形、乳头间距大、乳房及乳头均不发育、肘外翻、下肢淋巴水肿、肾发育畸形、主动脉弓狭窄、智力发育程度不一。罹患TS的患者易合并心血管异常、甲状腺功能低下、糖尿病、血脂异常、高血压及骨质疏松等疾病[3]。而大部分患儿智力正常。发病机制主要有两种：其一，精原细胞或卵原细胞在减数分裂的过程中受到多种因素的影响，性染色体不分离，形成了不正常的生殖细胞，造成X性染色体缺失；其二，在卵裂过程中受精卵的性染色体不分离，导致全部或部分体细胞中一条X染色体部分或完全缺失。除此之外，TS患者常伴有耳部疾病及听力学异常。

1耳部疾病

外耳畸形可见于耳位低、杯状耳及外耳道狭窄[4-5]。既往文献报道，TS患者合并反复中耳炎病史的发生率为12%[6]至91%[7]不等。近期，Verver等[8]的文章中罹患耳部疾病的TS患者占到了68%，因慢性或反复发作的中耳炎而鼓膜置管的患者高达65%，其中鼓膜形态改变最常见的是鼓膜增厚，占22%，更有5%的患者合并中耳表皮样囊肿。源自第一、二鳃弓先天发育异常的颅面部形态学改变导致乳突腔含气不良及咽鼓管功能障碍，可能是TS患者合并反复中耳炎发作的原因之一[9-10]。Van Borsel等[11]及Serra等[12]均指出低年龄及未成年TS患者更易罹患慢性或反复发作的中耳炎，从而造成言语-语言发育障碍最终导致学习能力的下降，故Hall等[13]提倡早期积极地给予这部分患儿鼓膜置管治疗是必要而有效的措施。

2听力学改变

2.1 传导性耳聋

2.1.1TS合并传导性耳聋的发生率

TS患者传导性耳聋的发生率为6%[14]～43%[12]，常继发于慢性或反复发作的中耳炎，而在年幼及青春期前的女性中最为多见，分析其发生率差别较大原因应与其年龄构成比有关。

2.1.2传导性耳聋与TS染色体异常核型间的关系

2004年，Ostberg等[15](138例)指出传导性耳聋与单体型45,X及q嵌合体45,X/46,Xi(Xq) 有着密切相关性，而Bergamaschi等[16](176例)也提出了同样观点。然而Chan等[17](46例)在研究中只发现传导性耳聋与反复中耳炎存在较为紧密的联系，并未发现与单体型45,X的关联性，考虑其原因可能与样本量较小有关。

2.2 感音神经性耳聋

2.2.1TS合并感音神经性耳聋发病率

关于TS患者合并感音神经性耳聋的发生率各家报道不一。澳大利亚的Makishima等[7]报道感音神经性耳聋的发生率为9%，而瑞典Hultcrantz等[18]研究中的数据高达83%。TS患者合并感音神经性耳聋从形式上主要存在两种：一种为高频听力损失，另一种是中频听力损失。综合分析各家报道的数据差别较大主要有以下几个原因：①关于感音神经性耳聋的确认标准未能统一。如有的学者将中频听力下降单独作为一种听力损失形式进行统计；②关于中频范围的定义不同，如Chan等[17]所谓中频特指1～2 kHz，而Verver等[8]规定中频的范围是0.5～2 kHz；③认定听力损失的程度标准不同，Chan等[17]认为听力损失≥15 dB HL有意义，但是 Verver等[8]则认为听阈≥20 dB HL才是听力下降；④文献数据中的年龄构成差别较大。Hederstierna等[19]发现的TS患者在青少年时期即可伴有感音神经性耳聋，且随年龄增长，发病率逐渐增高，而高频听力下降的年长者远多于青少年。此外，Güngör等[10]指出进行性的高频听力损失有时遮掩了中频听力下降。

2.2.2感音神经性耳聋与TS染色体异常核型间的关系

Barrenäs等[20]指出感音神经性耳聋与X染色体断臂缺失有关，而Gawron等[21]也认为感音神经性耳聋多见于单体型45X组。Verver等[8]通过线性回归分析，发现单体型及等臂染色体较嵌合型无论在气导或骨导听力损失都更为严重，同时单体型及等臂染色体随着年龄增长听力损失恶化也更为严重[4]。Morimoto等[6]也说明8 kHz上气导和4 kHz上骨导与45X单体型的关联性高于嵌合型。

2.2.3中频下降的感音神经性耳聋

TS患者中最具特征性的听损形式为双耳对称性中频下降的感音神经性耳聋(midfrequency dip sensorineural hearing loss， MF-SNHL)，也称之为“Turner型”感音神经性耳聋。1997年Hultcrantz等[22]报道了40例年龄16～34岁的TS患者听力损失形式中，MF-SNHL占了50%，降低最大幅值常常在2 kHz，平均听力损失为35 dB HL。其核型多为45,X或45,X/46Xi(Xq)。此种听力损失常见于青少年和早期成年人，而发现最小的患者为6岁[9]。2011年，Verver 等[8]在TS患者112耳研究中发现MF-SNHL为19耳，占全部的17%，骨导平均下降25 dB HL,。以下分别就5～9岁及14～20岁两个年龄组段MF-SNHL听力损失进行了描述，详见图1及图2。而Watkin等[23]在其TS患者研究中发现中频听力损失最大幅值出现在1 kHz，骨导平均下降45 dB HL。然而，这些合并MF-SNHL的TS患者今后是否会出现高频听力障碍尚不得而知，仍需长期随访工作。

图1　5～9岁TS儿童中频感音神经聋骨导听阈(12耳)

2.3 混合性耳聋

混合性耳聋在TS患者中的发病率为3%[14]～23%[24]。

3TS患者听力学异常的发病机制

3.1雌激素

雌激素是一种多功能的激素，在细胞分化、记忆储存、骨骼生长等方面发挥着重要的作用，关于雌激素是否会影响耳的发育和听力功能，目前还没有定论。雌激素对听力的保护作用在动物实验中也得到了证实[25]。因此推测雌激素可能会对听力有保护作用。Ostberg等[15]对138个TS女性(年龄16～67岁)进行了研究，结果发现经过雌激素治疗后，她们的听力并没有改善。同时也有些学者[26]认为过多的雌激素会对听力功能造成损害, 这种给药剂量过高造成听力的不良反应在动物实验中也得到了证实。研究[27-29]发现，雌激素是通过其在内耳中的受体发挥着对听力的影响。此外，雌激素还可以通过促进细胞再生来影响听力[30]。然而，2002年一项由美国多中心进行的试验[31]指出，应用雌激素并不能直接提高听力水平。

3.2染色体

Therman等[32]认为TS患者出现的临床症状如卵巢发育不良、身材矮小等，都与X染色体重排有关。正常情况下，失活的X染色体上的基因并非全都失去了活性；但是TS患者由于X染色体重排的影响，导致这条X染色体的基因全部失活，造成其异常症状。同样，Crocker[33]也认为由于染色体的重排，导致了X染色体上的某些基因活性降低而无法逃避失活，造成相关的TS症状。这种听力损害可能与X染色体的短臂缺失有关。X染色体短臂上某些基因可能对听力功能有调控作用。X染色体短臂不同部位的缺失，造成听力丧失的表现型也不一样[18, 20]

3.3基因

Barrenäs等[4]于1999年提出了细胞周期延长(cell cycle delay，CCD)假说。即由于细胞代谢周期延长和缺乏控制生长的基因，如位于X染色体短臂上的矮小同源盒基因(short stature homeobox containing gene，SHOX)，会造成第一第二咽弓异常，继而导致耳廓、颞骨、耳蜗及咽鼓管发育异常，引发中耳炎。据此假说，由于单体型或等臂染色体短臂缺失较多，故耳部及听力异常发病率显著高于嵌合体。早在1993年，Ogata[34]通过研究分析将这一基因定位于人类性染色体的伪常染色体区域，该区即PARl区。TS患者造成内耳骨畸形可能与SHOX的缺失(Xp22.33)有关。随着对遗传学研究的深入，人们发现了一种称为基因印记的非孟德尔遗传现象，它指在配子或合子的发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达方式，又称遗传印记或配子印记。它是一种伴有基因组改变的非孟德尔遗传形式，可遗传给子代细胞，但并不包括DNA序列的改变。2006年，Hamelin等[35]研究基因印记对于TS患者听力的影响时，发现拥有母源性X染色体的患者比其他患者患SNHL的比率低，为基因印记对于TS患者发生SNHL的作用提供了证据。同时也发现了在X染色体长臂上有3个聋病相关位点，分别为DFNI、Xq22(TIMM8A)、DFN2、Xq22、DFN3、Xq21.1(POU3F4)。基因印记对TS患者听力的影响，可能源自母源性的X染色体上存在着X连锁基因，它对于听力有重要的保护作用，能够防止听力的逐渐丧失，所以母源性的X染色体上基因剩余的多少和患者的听力状况有关，这解释了与X染色体缺失很少的患者相比，核型为45,X和46,i(Xq)的患者听力恶化速度加快的原因。2003年，Friedman等[36]在X染色体短臂上发现了两个与非综合征性耳聋相关的位点，DFN6在Xp22.2和Xp22.1l间，DFN4在Xp21.2。

TS患者在治疗过程中往往会应用到生长激素，研究[15，37]表明生长激素的使用并不会对感音神经性聋有所帮助，但对于部分中耳炎导致的传导性聋会有积极的作用[31]。

综上所述，TS所造成的听力障碍的具体机制尚未研究清楚，可能是雌激素、染色体及基因等多因素造成的结果。随着更广泛、更深入的研究，希望最终探明听力障碍的发病机制，从而更好地对患者进行诊断和治疗。

目前，在世界范围内关于TS患者听力学的文献多集中在欧美地区，亚洲只有2006年日本20例[6]及2012年中国台湾地区46例[17]的病例总结，而国内目前尚无系统地关于TS患者听力学的研究。按TS的发病率，中国患者应不在少数，积极地关注他们的听力情况并给予及时、适当及有效的治疗，不仅对于TS患者本身，对于其家庭乃至整个国家更是有着重要的意义。

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编辑孙超渊

Audiologic analysis of patients with Turner syndrome

Hao Jinsheng, Zhang Jie*

(DepartmentofOtorhinolaryngologyHeadandNeckSurgery,BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)

【Abstract】Tuner syndrome (TS) is one of the most frequently encountered sex chromosomal abnormalities. The features of the syndrome include infertility due to lack of ovaries and low or absent estrogen production, short stature and hearing problems. The association between auditory phenotype and karyotype remains inconsistent among TS patients. The purpose of the present study is to review the otologic and audiologic features among TS patients and to identify probable associated causative factors for hearing loss.

【Key words】Turner syndrome；hearing loss；audiologic

(收稿日期：2016-03-01)

【中图分类号】R 72

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.009]

*Corresponding author， E-mail： stzhangj@263.net

基金项目：北京市医管局临床医学发展专项(XM201409)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinnical Medicine Development of Special Funding Support(XM201409).

网络出版时间：2016-04-1221∶14网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2114.054.html

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