刘佳佳　刘升云

(郑州大学第一附属医院 风湿免疫科　河南 郑州　450052)



甲氨蝶呤在强直性脊柱炎治疗中的应用

刘佳佳刘升云

(郑州大学第一附属医院 风湿免疫科河南 郑州450052)

【关键词】强直性脊柱炎；甲氨蝶呤；疗效

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)系脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)中重要的一类炎症性疾病，发病机制尚不清楚。目前证明治疗有效的药物主要有非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、TNF-α抑制剂、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine， SASP)等[1]。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)作为类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的锚定用药，在抑制骨侵蚀、延缓关节破坏方面有着至关重要的地位。但是，其对于同为慢性炎症性关节疾病的强直性脊柱炎的疗效尚存争议，成为风湿病学家不断探索的话题。目前关于MTX治疗强直性脊柱炎的效果研究有限，本研究对MTX治疗AS的效果进行文献综述。

1强直性脊柱炎

AS是一种慢性炎症性疾病，主要累及中轴关节，伴或不伴外周关节受累，以炎性腰背痛为主要临床表现，可引起关节结构损害及功能障碍，从而影响生活质量[2]。其与银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)、反应性关节炎(reactive arthritis)、肠病性关节炎(enteropathic arthritis)和未分化关节炎(undifferentiated spondyloarthritis，uSpA)同属于SpA。AS的发生与HLA-B27基因密切相关，多见于中青年男性。除关节症状外，AS亦可以引起急性前葡萄膜炎、主动脉瓣关闭不全、心脏传导阻滞、间质性肺炎、神经系统及肾脏受累(IgA肾病)等关节外表现。目前该病的药物治疗以NSAIDs、TNF-α抑制剂和SASP为主。

2甲氨蝶呤

MTX为叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)，使二氢叶酸(dihydrofolate，DHF)向体内重要的一碳单位载体四氢叶酸(tetrahydrofolate，THF)转化受限，阻止了嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成过程中一碳基团的转移，从而抑制DNA的生物合成[3]。此外，MTX还可通过抑制5-氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸(AIcAR)转甲酰酶(AⅢc)，导致细胞内AIcAR的聚集，继而抑制腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)和腺苷酸脱氨酶(adenosine monophophate deaminase，AMPD)，使细胞内腺苷及腺苷酸浓度增加。腺苷与特异性受体结合使细胞内cAMP增加，从而产生免疫抑制，达到抗炎效果[4]。MTX的上述效应是它抗炎作用的关键。因为这种机制，MTX也被广泛应用于肿瘤性疾病及其他风湿性疾病的治疗。

在RA治疗中，MTX可降低疾病活动度，抑制关节破坏，从而改善关节功能和患者生活质量，目前已成为RA治疗首选的改善病情的抗风湿药(disease modifying anti-rheumatology drugs，DMARDs)。同样，MTX作为PsA治疗首选的DMARDs，可显著减少患者关节内滑膜细胞浸润和细胞因子基因表达，对外周关节炎、皮肤和指(趾)甲病变疗效确切[5]。有研究证明，MTX虽对于肠病性关节炎中轴关节症状疗效不佳，却对其外周关节炎有一定作用[6]。但MTX对AS的疗效尚存争议。

3强直性脊柱炎的治疗

NSAIDs为目前AS治疗中最常用且疗效确切的药物，可缓解患者的疼痛及晨僵症状，却不能减轻MRI上的骨髓水肿，但持续应用可以改善脊柱活动度、降低血沉及预防新骨的形成[7-9]。判断其是否有效的观察期为2周，如果连续2周NSAIDs无效，则需考虑应用TNF-α抑制剂。TNF-α抑制剂为新兴的SpA靶向治疗药物，它的出现为SpA治疗发展中的里程碑。其虽不能抑制放射学新骨形成，但可以减轻MRI上的脊柱炎症[10-11]。沙利度胺可以通过促进TNF-α相关的mRNA降解，达到类似TNF-α抑制剂的作用[12]。亦有研究表明SASP对于AS的外周关节炎有轻微改善作用[13]。

相对于疗效确切的上述药物，MTX治疗AS的效果尚缺乏共识，近年来少有高质量的临床随机对照试验发表。纵观已发表的多个小样本量的研究，其结果各不相同，甚至相互矛盾。

Altan等[14]对AS患者进行为期12个月的临床随机对照试验中，51例患者被随机分成单用萘普生组和萘普生联合MTX(7.5 mg/周)组，主要观察晨僵、日间及夜间疼痛程度、患者及医生疾病活动度评估、附着点炎指数、功能指数及脊柱炎指数。结果发现二者之间比较，只有医生疾病活动度评估改善情况差异有统计学意义。随后，Roychowdhury等[15]也进行了1项AS患者MTX(10 mg/周)与安慰剂对照的临床随机对照试验，24个月后发现两组各项终点差异均无统计学意义。Gonzalez-Lopez等[16]的临床对照试验却得出了不同的结果，35例患者随机分为NSAIDs联合MTX组(7.5 mg/周)与NSAIDs联合安慰剂组，缓解被定义为观察终点的7个指标中至少有5个指标改善超过20%，且其他指标加重不超过20%。这7个指标分别为晨僵、身体健康指数评分、BASDAI、BASFI、患者总体评分、医生总体评分、HAQ评分。其发现两组缓解率差异有统计学意义，不良反应发生率差异无统计学意义。治疗前后比较，联合MTX组脊柱疼痛、身体健康指数评分、BASDAI、BASFI、患者总体评分、医生总体评分、HAQ评分等方面差异均有统计学意义，而联合安慰剂组只有BASDAI差异有统计学意义。

上述3项关于MTX治疗AS的研究得出的结论不尽相同，为了系统评价MTX在AS治疗中的地位，近年来发表了多项基于上述研究的荟萃分析。其中1项2013年发表在Cochran上的Meta分析[17]显示MTX对于AS的治疗并无明显效果。

考虑上述3项观察试验中MTX用量要远远小于RA患者中的常规用量，Haibel等[18]纳入20例难治性中轴型AS患者，皮下注射MTX(15～20 mg/周)，16周后发现治疗前后ASAS及BASDAI、C反应蛋白的变化差异无统计学意义。

众所周知，在RA的治疗中，MTX与TNF-α抑制剂具有协同作用。为探索这种协同作用是否亦存在于SpA的治疗中，2007年的1项研究表明MTX联合TNF-α治疗AS的疗效优于TNF-α单药治疗[19]。但随后的几个研究并未得出相似的结果[20]。

4结语

MTX治疗AS患者的效果至今仍是临床争论的焦点之一。因其疗效的不确切性，近年来很少出现高质量的随机对照试验。已发表的大多数临床试验证明MTX治疗AS无效，已发表的研究样本量均较小，且研究对象以中轴型AS为主，外周关节受累较少。如Altan[14]与Roychowdhury等[15]的试验中外周关节受累的患者分别为6/51及9/30，甚至加大MTX用量的临床试验所入组患者也均为难治性中轴型AS[18]。而出现阳性结果的Gonzalez-Lopez等[16]的试验，患者中21/35有外周关节受累；且既往研究证实，MTX对于PsA、肠病性关节炎患者的外周关节表现有效。提示尽管MTX对于中轴型AS无效，但对外周关节受累的AS患者可能有一定疗效。然而这种治疗效果需要更大样本量、更高质量的临床随机对照试验进一步证实。

参考文献

[1]Braun J,van den Berg R,Baraliakos X,et al.2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis,2011,70(6):896-904.

[2]Briot K,Roux C.Inflammation,bone loss and fracture risk in spondyloarthritis[J].RMD Open,2015,1(1):e000052.

[3]Chan E S,Cronstein B N.Mechanisms of action of methotrexate[J].Bull Hosp Jt Dis, 2013,71( Suppl 1):S5-8.

[4]李静,王杰,赵军,等.亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤不良反应的相关性[J].中国临床药理学杂志,2014,30(12):1086-1088.

[5]Mease P J,Armstrong A W.Effective management of psoriasis and psoriatic arthritis: insights on current and emerging therapies and enhanced professional collaboration[J].Semin Arthritis Rheum,2014,44(3):e7-8.

[6]Peluso R,Manguso F,Vitiello M,et al.Management of arthropathy in inflammatory bowel diseases [J].Ther Adv Chronic Dis,2015,6(2):65-77.

[7]Escalas C,Trijau S,Dougados M.Evaluation of the treatment effect of NSAIDs/TNF blockers according to different domains in ankylosing spondylitis:results of a meta-analysis[J]. Rheumatology (Oxford),2010,49(7):1317-1325.

[8]Poddubnyy D,van der Heijde D.Therapeutic controversies in spondyloarthritis: nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].Rheum Dis Clin North Am,2012,38(3):601-611.

[9]Wanders A,Heijde D,Landewe R,et al.Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis:a randomized clinical trial[J].Arthritis Rheum,2005,52(6):1756-1765.

[10]Kang K Y,Ju J H,Park S H,et al.The paradoxical effects of TNF inhibitors on bone mineral density and radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis [J].Rheumatology,2013,52(4):718-726.

[11]Braun J,Baraliakos X,Heldmann F,et al.Tumor necrosis factor alpha antagonists in the treatment of axial spondyloarthritis[J].Exp Opin Invest Drugs,2014,23(5):647-659.

[12]Zhu J,Huang F,Zhang J L.The efficacy and safety of long-term thalidomide in the treatment of ankylosing spondylitis [J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi,2010,49(8):667-670.

[13]Chen J,Lin S,Liu C.Sulfasalazine for ankylosing spondylitis[J].Cochrane Database Syst Rev,2014,11:Cd004800.

[14]Altan L,Bingol U,Karakoc Y,et al.Clinical investigation of methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis[J].Scand J Rheumatol,2001,30(5):255-259.

[15]Roychowdhury B,Bintley-Bagot S,Bulgen D Y,et al.Is methotrexate effective in ankylosing spondylitis? [J].Rheumatology (Oxford),2002,41(11):1330-1332.

[16]Gonzalez-Lopez L,Garcia-Gonzalez A,Vazquez-Del-Mercado M,et al.Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis:a randomized, double blind, placebo controlled trial [J].J Rheumatol,2004,31(8):1568-1574.

[17]Chen J,Veras M M,Liu C,et al.Methotrexate for ankylosing spondylitis[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,2:CD004524.

[18]Haibel H,Brandt H C,Song I H,et al.No efficacy of subcutaneous methotrexate in active ankylosing spondylitis: a 16-week open-label trial[J].Ann Rheum Dis,2007,66(3):419-421.

[19]Perez-Guijo V C,Cravo A R,Castro Mdel C,et al.Increased efficacy of infliximab associated with methotrexate in ankylosing spondylitis[J]. Joint Bone Spine,2007,74(3):254-258.

[20]Mulleman D,Lauferon F,Wendling D,et al.Infliximab in ankylosing spondylitis:alone or in combination with methotrexate A pharmacokinetic comparative study[J].Arthritis Res Ther,2011,13(3):R82.

(收稿日期：2015-10-22)

【中图分类号】R 593

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.034