杨迎庆综述，蒋幼凡审校（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆400010）

非小细胞肺癌的二线治疗进展

杨迎庆综述，蒋幼凡△审校（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆400010）

癌，非小细胞肺；肺肿瘤；抗肿瘤联合化疗方案；抗肿瘤药；二线治疗；综述

目前，肺癌已经成为世界范围内致死率最高的肿瘤之一。按照病理类型，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占85%。在美国和欧洲，非小细胞肺癌是肿瘤特异性死亡的首要原因。高达60%的患者在确诊时已为局部晚期或者转移性非小细胞肺癌，其5年生存率约为5%［1］。含铂双药化疗方案仍是非小细胞肺癌的一线化疗方案，基因检测分析显示，对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变患者或者间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因重排阳性患者，可以选择联合不同的靶向治疗药物进行治疗。但大部分患者会在6个月内出现疾病进展，其中约50%的患者具备较好的体能状态，可以进行二线治疗。目前仅多西他赛、培美曲塞及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinaseinhibitors，EGFR-TKI）被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）推荐作为非小细胞肺癌的二线治疗用药，临床上需要更多有效的二线治疗药物［2］。随着检测技术的提高及新药开发的进展，已有更多药物及治疗方案用于非小细胞肺癌二线治疗的临床实践，并且取得一定效果。现就非小细胞肺癌二线治疗的进展作一综述。

1　标准二线化疗的联合治疗方案

在一项多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床研究［3］中，共入组1 314例一线化疗后出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者，其中655例接受尼达尼布（nintedanib/ BIBF1120）联合多西他赛治疗，659例接受多西他赛加安慰剂治疗（对照组）。结果显示，尼达尼布联合多西他赛组无进展生存期较对照组有所延长，分别为3.4个月和2.7个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的总生存期无明显差异，但亚组分析提示，联合治疗组腺癌患者的总生存期为12.6个月，较安慰剂对照组的10.3个月有明显提高。基于该项研究，欧洲药物管理局已批准尼达尼布联合多西他赛用于肺腺癌的二线治疗。

Garon等［4］的随机双盲Ⅲ期临床研究纳入接受一线含铂化疗出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者共1 253例，将其随机分为雷莫芦单抗联合多西他赛组（628例，多西他赛75 mg/m2+雷莫芦单抗10 mg/kg，每21 天1次）和多西他赛组（625例，多西他赛75 mg/m2+安慰剂，每21天1次）。结果显示，雷莫芦单抗联合多西他赛组较单药多西他赛组的无进展生存期（分别为4.5、3.0个月）和总生存期（分别为10.5、9.1个月）均有所改善，两组患者不良反应发生率无明显差异，通过减量或支持治疗，药物不良反应都是可控的。东亚人群的亚组分析［5］显示，雷莫芦单抗联合多西他赛组与多西他赛加安慰剂组的中位总生存期分别为15.4、10.2个月［风险比（hazard ratio，HR）=0.762，95%CI=0.444～1.307）］，中位无进展生存期分别为4.9个月和2.8个月（HR=0.658，95%CI=0.408～1.060），总体反应率分别为25.6%和8.7%。提示东亚人群可能可以在雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗中获得更长的无进展生存期、总生存期及更好的客观反应率。

一项Ⅱ期临床研究［6］将240例一线化疗失败的不吸烟非小细胞肺癌患者分为三组，分别接受厄洛替尼联合培美曲塞、单药培美曲塞、单药厄洛替尼二线治疗。结果显示，三组患者的无进展生存期比较，差异均有统计学意义（P=0.003），其中培美曲塞联合厄洛替尼组的无进展生存期明显高于单药厄洛替尼组（HR=0.57，95%CI= 0.40～0.81，P=0.002）和培美曲塞组（HR=0.58，95%CI= 0.39～0.85，P=0.005）。联合治疗组、厄洛替尼组及培美曲塞组中位无进展生存期分别为7.4（4.4、12.9）、3.8（2.7、6.3）和4.4个月（3.0、6.0个月）。安全性分析显示，联合治疗组3～4级毒性反应发生率（60.0%）高于培美曲塞（28.9%）和厄洛替尼（12.0%）单药治疗组。提示厄洛替尼联合培美曲塞可显著改善无进展生存期，虽然有较多的毒性反应，但均在临床可控范围内，标准二线化疗药物联合TKI可能改善二线治疗疗效。

贝伐单抗是重组人单克隆IgG1抗体，结合血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可防止其与内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合，减少微血管生成及抑制转移病灶进展。在一项Ⅱ期多中心临床随机对照研究［7］中，100例患者被随机分配接受多西他赛（n=50）或多西他赛联合贝伐单抗（n=50）治疗。两组患者的中位无进展生存期分别为3.4个月和4.4个月，差异无统计学意义（HR=0.710，P=0.058）。多西他赛联合贝伐单抗组的中位总生存时间（13.1个月，95%CI=10.6～21.4）长于多西他赛单药治疗组（11.0个月，95%CI=7.6～16.1）。治疗过程中未出现严重不良反应。Zhao等［8］的一项荟萃分析显示，经贝伐单抗治疗出现疾病进展的非小细胞肺癌患者，联合血管生成抑制剂与不含血管生成抑制剂的二线治疗相比，联合用药组可延长无进展生存期（HR=0.72，95%CI=0.58～0.89，P= 0.002）。提示血管生成抑制剂联合化疗可用于非小细胞肺癌患者的二线治疗。

2　EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI厄洛替尼是美国FDA批准的非小细胞肺癌的二线治疗用药。但EGFR野生型患者可能难以从厄洛替尼二线治疗中获益。Fiala等［9］将137例野生型晚期非小细胞肺癌患者随机分组，分别予以培美曲塞或厄洛替尼二线治疗。结果显示，培美曲塞组和厄洛替尼组的整体反应率分别为 20.8%和 6.3%（P= 0.022），疾病控制率分别为62.5%和53.2%（P=0.358）；培美曲塞组的无进展生存期（1.6个月）及总生存时间（11.3个月）均较厄洛替尼组（1.9、11.4个月）稍短，但差异无统计学意义（P=0.470、0.942）。厄洛替尼组的主要不良反应为皮疹和腹泻，培美曲塞组为疲劳和血液学毒性。

第二代EGFR-TKI也相继用于非小细胞肺癌的临床治疗。阿法替尼是第二代口服EGFR-TKI，不可逆地抑制ErbB家族，阻断来自EGFR（ErbB1）、人表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2，即ErbB2）和HER4（ErbB4）的信号传导。LUXLung 8［10］是目前为止最大的关于TKI二线治疗的多中心随机对照Ⅲ期临床试验。该研究纳入795例鳞癌患者，按照1∶1的比例随机分配到阿法替尼组（398例，口服阿法替尼，每天40 mg）和厄洛替尼组（397例，厄洛替尼口服，每天150 mg）。结果显示，阿法替尼组的无进展生存期（平均2.4个月，95%CI 1.9～2.9）明显长于厄洛替尼组（平均1.9个月，95%CI 1.9～2.2），HR=0.82（95%CI 0.68～1.00），差异均有统计学意义（P=0.043）；阿法替尼组的总生存期（平均7.9个月，95%CI 7.2～8.7）较厄洛替尼组也明显延长（平均6.8个月，95%CI 5.9～7.8），HR 0.81（95%CI 0.69～0.95），差异有统计学意义（P=0.008）；阿法替尼组的疾病控制率（51%）也较厄洛替尼组（40%）有所提高，但两组患者的客观反应率（6%、22例和3%、11例）比较，差异无统计学意义（P=0.055）；阿法替尼组腹泻、口炎及皮疹等3级不良反应发生率较高，其安全性和可耐受性有待进一步证实。

Osimertinib（tagrisso，AZD9291，塔格瑞斯）是一种口服第三代EGFR-TKI。主要针对EGFRT790M突变，这种突变往往存在于EGFR-TKI获得性耐药的非小细胞肺癌患者中。2015年11月，美国同意加速审批Osimertinib口服片剂用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR-TKIT790M突变阳性患者。多项关于Osimertinib二线治疗和辅助治疗的临床试验正在进行中，其有望用于EGFR-TKI T790M突变阳性非小细胞肺癌患者的二线治疗。

3　ALK抑制剂

ALK是非小细胞肺癌酪氨酸激酶的一个子集［11］，ALK基因重排出现在2%～7%的非小细胞肺癌患者中，其中最常见的是由2号染色体倒位与棘皮动物微管结合蛋白4（EML4）基因融合而成［12］。这种基因突变通常发生于年轻的非吸烟肺腺癌患者［13］。国内一项大型临床研究显示，EML4-ALK基因重排是年轻患者肺癌诊断中的独立因素［14］。克唑替尼是一种腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）竞争性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，是第1种针对ALK治疗非小细胞肺癌的靶向治疗药物，竞争性地抑制ALK与ATP结合，影响ALK自身磷酸化，从而抑制激酶的激活，产生抗肿瘤作用。其有效性及安全性在多个临床试验中得到证实［15］。

Shaw等［16］的一项Ⅲ期临床试验，入组347例一线含铂化疗失败的ALK重排阳性患者，按照1∶1随机分配到克唑替尼组和化疗组。克唑替尼组173例患者予以口服克唑替尼，每次250 mg，每天2次；化疗组174例患者予以标准二线化疗，培美曲塞500 mg/m2或多西他赛7mg/m2，每3周1次。该试验结果表明，克唑替尼能够延长二线治疗的无进展生存期和总生存期，改善治疗反应率。入组的347例患者中，有227例在观察期内出现疾病进展或死亡。克唑替尼治疗组患者的无进展生存期（7.7个月，95%CI 6.0～8.8）明显高于化疗组（3个月，95%CI 2.6～4.3）。两组患者中位无进展生存期比较，差异无统计学意义（HR=1.02，95%CI 0.68～1.54；P=0.54）。影像学评估方法证实，克唑替尼治疗组的反应率为65% （95%CI58～72），明显高于化疗组的20%（95%CI14～26），但克唑替尼治疗组中常见不良反应（包括视觉障碍、腹泻、恶心、呕吐、便秘、转氨酶水平升高、水肿、上呼吸道感染、味觉障碍、头晕等）发生率较化疗组至少高5%。

近来Cui等［17］的一项回顾性研究显示，克唑替尼对ALK重排阳性非小细胞肺癌的二线治疗有着较高的客观缓解率和疾病控制率，分别为65.4%（95%CI 47.1%～83.7%）和92.3%（95%CI 82.1%～100%），与克唑替尼一线治疗的缓解率和控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），中位无进展生存期为9.9个月（95%CI 6.4～13.4），与一线治疗无明显差异。

第二代ALK抑制剂，如色瑞替尼、阿雷替尼和ap26113等已相继开发，在克唑替尼一线治疗后出现病情进展的患者中，色瑞替尼用于二线治疗仍可取得不错的疗效［18］。ALK抑制剂可作为ALK重排阳性非小细胞肺癌患者二线治疗的首选药物。

4　免疫检查点抑制剂

肿瘤细胞通过免疫检查点逃避宿主的免疫监测，实现免疫逃逸，并维持肿瘤细胞内环境平衡。程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）［19］是目前研究最多的免疫检测点受体。PD-1与其配体PD-L1结合后产生许多细胞内效应抑制T细胞活性，促进肿瘤免疫逃逸［20］。

近年来，各种临床试验显示，抗PD-1抗体和PD-L1抑制剂可改善肺癌患者生存率和反应率。提示免疫检测点抑制剂的使用将会是肺癌治疗中的一大突破，将走向肿瘤治疗的新时代［21-22］。Nivolumab（纳武单抗OPDIVO）是一种完全人IgG4 PD-1抗体，是目前研究最多的免疫检查点抑制剂，其与PD-1高亲和力结合，阻断PD-1、B7-H1和B7-DC的相互作用。在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中，Nivolumab在晚期非小细胞肺癌二线治疗中的治疗反应率达15%，甚至接近17%，中位总生存期为8.2～9.2个月，1年及 3年生存率分别达到 41%和19%［23-24］。同时，Nivolumab具有良好的耐受性，治疗剂量时均未见剂量限制性毒性和最大耐受剂量［25］。Brahmer等［26］的一项Ⅲ期临床试验结果表明，Nivolumab相较于多西他赛在非小细胞肺癌二线治疗中能获得更长的生存期、无进展生存期，以及更高的反应率。该项Ⅲ期随机临床对照试验将纳入一线治疗后出现疾病进展的272例患者随机分为Nivolumab组（3 mg/kg，每2周1次）和多西他赛组（75 mg/kg，每3周 1次）。结果显示，Nivolumab组与多西他赛组中位总生存期分别为9.2个月（95%CI 7.3～13.3）和6个月（95%CI 5.1～7.3），1年总生存率分别为42%（95%CI 34～50）和24%（95%CI 17～31），确认的客观反应率（20%，95%CI 14～28）显著高于多西他赛组（9%，95%CI 5～15），差异均有统计学意义（P=0.008）；从总体生存曲线可以看出，Nivolumab组的总体生存率明显延长，死亡风险明显降低。

最近一篇meta分析对PD-1/PD-L1抑制剂与多西他赛用于非小细胞肺癌患者二线治疗的疗效进行了对比分析［27］，共纳入12项相关随机对照研究，结果显示，PD-L1高表达患者（PD-L1＞1%）更能在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。在PD-L1＞1%的患者中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗组与多西他赛治疗组无进展生存期合并HR为0.75（95%CI 0.62～0.90，P=0.002），总生存期合并HR为0.61（95%CI 0.50～0.75，P=0.000 01），客观反应率的合并比值比（oddsratio，OR）为1.98（95%CI1.28～3.07，P= 0.002）。表明在PD-L1＞1%的患者中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗组的无进展生存期、总生存期及反应率均优于多西他赛组。

5　其　他

尼达尼布是一种吲哚满酮衍生物，能够有效阻断血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGGR）3种受体。通过抑制丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B信号通路来抑制细胞增殖，促进细胞凋亡［28］。一项多中心单臂二期临床研究［29］对经含铂方案化疗后出现疾病进展的62例晚期非小细胞肺癌患者，予以布达尼布200mg口服（每天1次，持续21 d，每4周为1个周期），直至出现5级不良反应或死亡。结果显示，中位无进展生存期为3.9个月（95%CI 2.7～6.4），中位总生存期为6.7个月（95%CI，4.8～10.1），与既往研究结果类似。目前尼达布尼已进入Ⅲ期临床研究，有望被批准用于非小细胞肺癌的二线治疗。

6　小　结

近年来，新型靶向药物逐渐被批准应用于临床实践，使非小细胞肺癌患者的二线治疗有了一定进展，靶向药物也成为改善患者生存质量的主要方式。不同突变类型的患者、PD-1高表达患者可以从相应的靶向治疗方案中受益，获得更长的无进展生存期及总生存时间，达到更好的疾病控制率和总体反应率。但新型靶向治疗药物可能存在一些安全隐患，靶向治疗药物的联合治疗方案也增加了单药治疗的毒性反应，靶向药物带来的疗效与不良反应还需进一步临床研究探讨。目前靶向药物的种类及数量均有限，大量的基因突变靶点还缺乏有效针对相关靶点的靶向治疗药物。同时，靶向治疗药物势必面临着耐药风险，使得靶向药物的使用受到一定限制。因此，非小细胞肺癌患者的治疗，包括二线治疗的进展有赖于新药的不断研发和耐药机制的深入研究。

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1009-5519（2016）13-2027-04

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（2016-03-15）