司鹤华，陆　高，裴丽霞，李静，梁世杰综述，孙建华△审校（.南京中医药大学附属医院/江苏省中医院针灸康复科，江苏南京009；.南京中医药大学，江苏南京009；.南京市中医院针灸科，江苏009）

肠道黏膜免疫应答在腹泻型肠易激综合征中的作用机制研究进展*

司鹤华1，陆高2，裴丽霞2，李静3，梁世杰2综述，孙建华1△审校（1.南京中医药大学附属医院/江苏省中医院针灸康复科，江苏南京210029；2.南京中医药大学，江苏南京210029；3.南京市中医院针灸科，江苏210029）

肠易激综合征；肠黏膜/免疫学；腹泻；类胰蛋白酶；细胞因子类；免疫应答；综述

肠易激综合征（IBS）是一组以腹痛、腹胀、腹部不适、排便习惯改变为主要症状，伴随一系列如焦虑、抑郁、头痛、失眠等次要并发症的胃肠道功能紊乱性疾病。以肠道动力改变和主要症状为依据，IBS分为腹泻型、便秘型、混合型。IBS在全球范围内因国家和年龄的不同，发病率为10%～20%，欧美国家发病率为10%～15%，女性发病率是男性的2倍［1］。虽然IBS的作用机制仍不清楚，但近年来随着免疫学与肠道疾病相关研究增多，肠道黏膜免疫应答在腹泻型肠易激综合征（IBS-D）发病中起着重要作用。本文针对肠道黏膜免疫应答在IBS-D中的异常作用和可能作用机制进行综述。

1　肠道黏膜免疫应答

直接参与并调节肠道免疫调节的肠道黏膜免疫系统，由肠上皮细胞、肠上皮细胞间淋巴细胞、黏膜固有层淋巴细胞、肠黏膜下集合淋巴结及各种单核细胞组成［2］。上皮细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）等各种抗原递呈细胞接受有害抗原刺激后，诱导以肠上皮细胞间淋巴结和肠黏膜下集合淋巴结为主的免疫应答［3］。许多研究已证明，肠道黏膜免疫应答异常可以直接或间接影响IBS患者的肠道屏障功能和肠道动力。

2　与肠道黏膜免疫应答相关的生物活性物质

2.1类胰蛋白酶与肠道黏膜免疫应答的关系类胰蛋白酶主要存在于肥大细胞细胞质内，肠道肥大细胞是与IBS相关研究最多且与IBS相关症状研究认可度最一致的免疫细胞。大量研究表明，类胰蛋白酶与肠道黏膜免疫应答之间的相互作用，是多途径、多种信号系统共同作用的结果，如类胰蛋白酶-神经系统/内分泌系统-肠道黏膜免疫应答。当IBS-D患者在食物过敏、肠道感染等因素刺激下导致肠道黏膜免疫调节失衡，位于结肠黏膜组织的感受器肥大细胞被激活，肠黏膜的类胰蛋白酶、5-羟色胺（5-HT）、组胺等产物释放明显增多。并且IBS-D患者的空肠黏膜细胞间的顶端连接复合体完整性破坏和肥大细胞激活与临床症状有关［4］。Wilcz-Villega等［5］研究发现，肥大细胞脱敏可显著降低24 h内交界黏附分子-A（JAM-A）和封闭蛋白1（CLD-1）蛋白表达，而类胰蛋白酶可显著降低肥大细胞在JAM-A和CLD-1的脱敏。Lee等［6］发现，IBS-D患者直肠组织活检样本中类胰蛋白酶激活显著高于对照组，并且类胰蛋白酶mRNA表达和蛋白酶激活受体-2（PAR-2）水平显著增高，因此，肥大细胞激活后作用于类胰蛋白酶，类胰蛋白酶可能上调PAR-2，使相关的神经肽释放增多，导致肠道黏膜完整性受到破坏。IBS-D患者结肠黏膜组织活检中不仅肥大细胞数目显著增多，而且肥大细胞激活导致P物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）水平升高［7］。这与取自38名研究对象结肠组织检测结果发现类胰蛋白酶和PAR-2 mRNA水平显著增高，肥大细胞、VIP、SP、降钙素基因相关肽水平仅在IBS-D患者中观察到升高的报道一致［8］。此外，Valdze-Morales等［9］报道，IBS-D患者结肠黏膜活检培养后的上清液可引起神经兴奋性显著增加，而其诱导的PAR-2基因敲除小鼠未观察到其兴奋性显著增加，并且半胱氨酸蛋白酶抑制剂可抑制IBS-D小鼠上清液的促神经兴奋作用。由此可以看出，可溶性介质使结肠伤害性感受器背根神经节神经元敏化，并且PAR-2信号系统在蛋白信号通路和激活中具有重要作用。另有文献报道，类胰蛋白酶通过激活PAR-2促进大鼠小肠隐窝上皮细胞6细胞损伤［10］。Zhuang等［11］研究认为，当抗原接触免疫系统的胞体后，引起感觉神经末梢兴奋及信号传输，产生IgE抗体，抗原和抗体特异性位点结合后，使肥大细胞激活、脱颗粒，引起生物活性物质释放。Zhao等［12］通过比较IBS患者结肠中PAR-2和PAR-4的表达发现，类胰蛋白酶mRNA和胰蛋白酶规范化β-actin基因的表达较对照组高，而PAR-4 mRNA或蛋白表达水平较对照组低。因此可以认为，类胰蛋白酶通过激活位于细胞基底外侧的PAR-2受体，进而通过紧密连接蛋白重组和肌凝蛋白轻链激酶的磷酸化，影响细胞旁路渗透性，导致IBS-D患者产生内脏高敏感性、肠道动力异常等。

2.2细胞因子与肠道渗透性、肠道黏膜免疫应答之间的关系目前多认为IBS-D患者与肠道动力和屏障功能异常有关，很多针对肠道屏障功能改变的研究多以细胞因子变化来衡量，而以细胞因子为检测结果的有关肠道黏膜免疫的研究，大部分集中在白介素13（IL-13）、IL-5、IL-6、IL-1β、IL-10、IL-8、IL-12、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ等［13］。有文献报道，类胰蛋白酶通过激活肠上皮细胞PAR-2引起紧密连接蛋白的变化，从而允许大分子物质通过上皮屏障通道，并且黏膜肥大细胞数目与肠道渗透性呈正相关，肥大细胞激活与肠道渗透性增高有关，而不是简单地与黏膜肥大细胞计数增多有关［6］。类胰蛋白酶可显著降低人结肠腺癌细胞-2（Caco-2）单层膜上皮细胞的完整性，增加上皮细胞对异硫氰酸荧光葡萄糖（FITC-dextran）的渗透性，从而降低连接蛋白JAMA、CLD-1及闭锁连接蛋白-1的表达［5］。Ludidi等［14］使用体外三维细胞模型进行观察发现，球状体基底接触IBS-D患者的血浆导致异硫氰酸荧光素葡聚糖4渗透性显著增加，能够部分选择性抑制类胰蛋白酶和脂多糖（LPS），并且观察到类胰蛋白酶和LPS系统对IBS-D模型屏障功能的改变作用。由此可以看出，类胰蛋白酶激活仅仅是肠道渗透性改变机制的一部分，其他神经递质或肥大细胞介质在肠道渗透性变化过程中的作用需要进一步研究。此外，Vazquez-Roque等［15］发现，谷蛋白可改变IBS-D患者肠道屏障功能，特别是人类白细胞抗原DQ2/8基因（HLA-DQ2/8）阳性患者的肠道屏障功能。

在类胰蛋白酶作用下产生各类细胞因子的过程中，神经免疫相互作用也可调节上皮细胞的屏障功能，从外在迷走神经、交感神经传出纤维或内在肠神经发出的神经冲动可直接作用于上皮细胞或与免疫细胞互动影响黏膜屏障功能。在IBS-D的病理机制研究中，神经生长因子和内脏高敏感性、肠道渗透性之间的关系需要进一步明确［16］。黄小平等［17］对 IBS患者血清及结肠黏膜中TNF-α及IL-10进行检测发现，IBS-D患者存在TNF-α水平升高和IL-10水平降低，二者的改变降低了CLD-1的表达，从而导致结肠黏膜紧密连接通透性增强，水和电解质渗出增多，出现腹泻症状。此外，Chen等［18］在一项随机双盲临床对照试验中观察到，IBS-D对黄连素有很好的耐受性，能减少患者的临床症状，有效改善其生活质量。另一项研究结果显示，使用利福昔明后能够重置菌群多样性，导致菌群渗透性下降，使IBS症状减轻［19］。一项随机安慰剂对照研究显示，576例女性IBS-D患者经每天1次、每次口服2.5 μg雷莫司琼，治疗12周后，IBS-D症状减轻，粪便硬度增加，患者生活质量改善［20］。总之，异常的肠道屏障功能使抗原暴露增多，当先天性或获得性免疫系统激活后，使炎症细胞因子异常释放，长期持续异常刺激肠道黏膜，使其完整性受到破坏，允许细胞因子穿过上皮屏障大分子通道，从而产生内脏疼痛或腹泻等症状。

3　肠道黏膜免疫应答与IBS-D之间的关系

直接参与并调控肠道黏膜免疫调节的肠道黏膜免疫系统，主要在肠上皮细胞、肠黏膜下集合淋巴结，作为机体抵御外来感染的第一道防线，在抗原侵入机体之前将其消灭，以免机体受到损伤。虽然肠道黏膜免疫异常在IBS中的发病机制仍不十分清楚，但是其与IBS发病之间的联系仍是国内外研究的热点。目前很多研究认为，肠黏膜免疫系统对肠道神经系统、分泌系统具有直接或间接的调控作用，特别是在内脏高敏感性及上皮细胞功能紊乱方面。有文献报道，在IBS、非感染后IBS患者及对照组的研究中，只有IL-10 mRNA表达在女性中有区别，而黏膜NK-1受体mRNA表达在女性中明显降低；血清IL-10水平和IBS症状呈负相关性，并抑制细胞因子合成，因此，IL-10水平下降可以使黏膜细胞因子在炎症或别的黏膜损伤状态下增多［21］。Zhuang等［11］在观察IBS老鼠免疫和炎症标记物的变化时发现，炎症在基因敲除组中显著减轻，IgE、IL-4、IL-9水平显著下降。蛋白质二硫键异构酶A3（PDIA3）可提高内源性抗体的表达，使树突细胞对内源性抗体的敏感性和兴奋性增加，诱导T细胞过度免疫。细胞因子IL-4、IL-9在这个过程中产生，肥大细胞呈现出高敏感、脱颗粒。因此可以认为，PDIA3是细胞内免疫应答信号的重要蛋白质分子，通过介导黏膜异常免疫应答，导致IBS患者产生内脏高敏感等病理变化。有研究使用共聚3D成像推断分子在主要血管流动，并在内脏表面的主要淋巴结观察到肥大细胞脱敏，这与针刺可提高免疫功能是一致的［22-23］。此外，有研究发现，具有免疫活性的肥大细胞在IBS-D患者中其数量及活化明显增加，表明类胰蛋白酶在IBS-D的发病机制中起着至关重要的作用［24］。

除此之外，生理和心理压力是IBS-D症状恶化的重要因素。研究表明，黏膜下神经丛的神经元数目增多似乎可反映压力引起促分泌神经元、胆碱乙酰转移酶、VIP数目增多，急慢性应激诱导的肠神经的形态学变化，可能易导致IBS-D的肠道功能和分泌紊乱，产生腹泻等症状［24］。在IBS黏膜活检中，神经对IBS介质混合物的应答下降，然而与健康对照组比较，肠神经对经典刺激引起的兴奋，使IBS患者中混合物的活性下降，这可能与IBS患者肠壁黏膜和免疫细胞脱敏、连续释放介质有关［25］。尽管支持IBS明显形态学炎症变化的证据不多，但免疫因素在其病理生理机制中的重要性已得到认可，黏膜免疫细胞浸润数量的微小变化及提高循环促炎性细胞因子水平已在IBS患者中得到证实。5-HT的自发释放可显著增加肠道习惯改变。Cremon等［26］发现，5-HT释放增加可能是通过黏膜免疫应答引起IBS腹痛症状。IL-6破坏黏膜屏障功能、其他促炎性细胞因子水平提高，可能允许外周离子通过屏障功能，导致黏膜下、肠肌层神经丛的免疫应答［27］。

先天免疫应答对微生物产物反应（如LPS）、鞭毛蛋白对微生物宿主相互作用及肠道内稳态是重要的，与健康对照组比较，IBS不同亚型患者血清中LPS及鞭毛蛋白抗体水平增高，但可溶性CD14（sCD14）水平降低，抗鞭毛蛋白抗体水平与患者的自我焦虑评分相关［28］。肠系膜淋巴结DCs和CD4+T细胞在IBS组中分泌较高的IL-4，然而IL-9在含有CD8+的环境中表达较高。考虑到DCs和肥大细胞在黏膜免疫系统中的重要性及黏膜免疫激活与内脏敏感性之间的关系，可以认为，增高的DCs在结肠中刺激CD4+T细胞分泌较高的IL-4，导致肥大细胞激活，进而导致内脏的高敏感性［29］。

4　其他与IBS肠道黏膜免疫应答有关的研究

一些肠道寄生虫可以影响感染宿主的免疫系统，在某些情况下，可以修饰、改变宿主的免疫应答，特别是自身免疫性疾病如腹腔病和IBD等。尽管其机制不清楚，但大量研究表明，酵母菌属、鞭毛虫属、核阿米巴、扇棘单睾吸虫、旋毛虫、鞭虫等寄生虫是形成IBS的易感因素［30］。肠道内黏膜免疫系统的激活，是通过潜在病原微生物破坏肠道上皮屏障功能完成的。IBS患者肠道微生物、肠道上皮组织和基因易感个体免疫系统之间的平衡受损，使具有不同生物活性的免疫遗传物质调节紊乱，并具有个体差异性的特点［31］。也有文献报道炎症性肠病是一个发生在基因易感个体、环境因素、微生物因素、肠道免疫系统之间的复杂的、相互作用之上的、不适当的免疫反应。DCs是启动先天适应性免疫反应的专业抗原递呈细胞，位于LPS上的肠道DCs，在引起免疫应答、肠道炎症方面具有重要作用。而在宿主抵御肠道炎症时，5-HT7受体在炎症引起的肠道肌肉收缩、寄生虫排出和调节免疫应答中具有重要作用［32］。有研究认为，5-HT通过作用于信号通路调节炎症，引起源于免疫细胞炎症介质的产生，从而介导先天和后天免疫应答之间的相互作用。IBS患者促炎性细胞因子释放增加，在IBS亚型中IL-6和IL-8数量增加［1］。

基因与IBS也有潜在的相关性。有研究报道，IL-10基因表达较高能降低IBS风险，TNF与亚洲IBS患者呈正相关，TGF-β1基因与IBS无关［33］。在IBS-D中，通过转录组测序技术和逆转录聚合酶链反应分析乙状结肠黏膜表现出转录组变化影响神经递质、离子通道、细胞因子、免疫功能、细胞黏附或屏障功能［34］，由此可以假定基因多态性和免疫对病因的应答及个体免疫功能与特殊炎性反应的激活有关。

体液调节在IBS肠道黏膜免疫应答机制中同样具有不容忽视的作用，如胃肠道内的阿片受体通过调制蠕动、上皮分泌、吸收液体和电解质参与体内平衡的维护；它们也可能与炎症和功能性胃肠道疾病的病理生理相关。阿片受体在维护胃肠道的体内平衡方面发挥着至关重要的作用，有研究表明，阿片受体抑制剂可使结肠和回肠平滑肌收缩，而阿片类拮抗剂的作用是可逆的［35］。

综上所述，可以得出以下结论：（1）抗原与抗体过度结合，使肠道黏膜免疫功能失衡，引起肥大细胞激活、脱敏，释放类胰蛋白酶，并激活PAR，引起炎性细胞因子过度释放；（2）炎性细胞因子过度释放，可刺激肠道黏膜，使肠道黏膜的免疫功能失调加重，并改变其通透性及肌肉收缩性，比如允许大分子通过黏膜屏障系统，同时加重肠道内菌群紊乱；（3）当宿主长期持续处于黏膜免疫失衡环境时，易感性个体的基因表达可能发生变化，这在IBS-D中，与屏障功能相关的WDR72、FN1基因表达下降一致［36］。以往有关类胰蛋白酶、炎症细胞因子在IBS中的作用机制，主要集中在调节肠道屏障功能、脑-肠轴失衡、中枢神经系统感知功能异常、心理异常、内脏高敏感等方面。虽然IBS的发病机制是一个多种类、复杂的网络系统之间相互作用失衡造成的，其具体发病机制仍无统一的认识，但是肠道黏膜免疫对类胰蛋白酶、炎症细胞因子的应答机制，需要大样本的深入研究，为临床治疗IBS-D患者提供更好的依据及最佳的治疗方案。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.018

A

1009-5519（2016）13-2006-04

国家自然科学基金资助项目（81273839、81473748）。

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（2016-03-10）