梁业飞

[摘要] 喹诺酮类抗菌药物多应用于由革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、支原体等引起的各类感染性疾病的治疗中，具有抗菌谱广、抗菌作用强、口服吸收好、与其他抗菌药物无交叉耐药等特点。同时，随着其应用范围的扩大，不良反应也逐年增多。喹诺酮类抗菌药物不良反应主要包括胃肠道反应、中枢神经系统反应、心血管系统反应、变态反应等。因此，正确选择与合理应用此类药物，才能减少毒副反应和不良反应的发生，对提高其临床应用具有重大意义。本研究对喹诺酮类抗菌药物的发展简史、化学结构与抗菌作用机制及临床应用、不良反应情况综述如下。

[关键词] 喹诺酮类抗菌药物；化学结构与抗菌作用机制；临床应用；不良反应

[中图分类号] R978.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）33-0153-03

喹诺酮类抗菌药（quinolone antibacterials，QA），是指人工合成的具有4-喹诺酮母核的抗菌药，其疗效与第三代、第四代头孢菌素相似，且具有抗菌谱广、高效、低毒、易合成等优点[1]，目前广泛应用于临床治疗中。喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱（某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用），目前几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病[2]。随着喹诺酮类药物的大量应用，其不良反应及不合理使用现象越来越多，不仅造成许多菌株的耐药性，甚至诱发耐药深部真菌感染[3]。因此，正确选择与合理应用此类药物，有利于减少不良反应与耐药菌株的产生[4]。

1 喹诺酮类药物的发展简史

第一代（1962～1969年）喹诺酮类药物包括萘啶酸、吡咯酸，萘啶酸（nalidixicacid）是1962年偶然从抗疟疾药——氯喹中分离出具有抗菌活性的化合物并对其进行修饰之后得到的第一个喹诺酮类药物——萘啶酸（nalidixan），从此诞生了第一代喹诺酮类药物即用于临床的第一个喹诺酮类药，其抗菌谱主要适用于革兰阴性菌，且口服吸收差、副作用多，现已不用[5]。吡哌酸（pipemidicacid）、西诺沙星是第二代（1970～1977年）喹诺酮类药物，吡哌酸抗菌活性强于萘啶酸，适用于革兰阴性菌、部分革兰阳性菌，即可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染，但口服少量吸收，与萘啶酸比较不良反应少[6]。1978年及以后出现诺氟沙星（norfloxacin）、氟罗沙星（Fleroxacin）、氧氟沙星（Ofloxacin）、培氟沙星（Perfloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）等是第三代喹诺酮类药物，其抗菌谱主要适用于革兰阴性菌、革兰阳性菌、分枝杆菌、军团菌、支原体[7]。1979年合成的诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药[8]。1997年及以后为第四代喹诺酮类药，包括吉米沙星、莫西沙星、曲伐沙星，其抗菌谱主要适用于革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、支原体和衣原体。莫西沙星对呼吸系统疾病的临床治疗效果显著，被称为“呼吸喹诺酮类药物”[9]。

2 喹诺酮类药物的化学结构与抗菌作用机制

喹诺酮类（4-quinolones），又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药[10]。喹诺酮类药物的作用位点主要是细菌的促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，二者是细菌生长所必须的酶，在细菌DNA的复制、转录和翻译中发挥重要作用，而喹诺酮类药物通过与上述两种酶类形成喹诺酮药物-拓扑异构酶-DNA 复合物以阻断DNA的复制而发挥抑菌作用。喹诺酮类药物与其他抗菌药的作用机制不同，其是通过抑制DNA螺旋酶阻碍DNA合成，使DNA断裂，DNA复制受阻，最终导致DNA降解及菌体死亡，因此与其他种类药物无交叉耐药[11-18]。

3 喹诺酮类药物的临床应用

目前喹诺酮类药物的抗菌谱逐步扩大，除对革兰阴性菌有较强的抗菌活性外，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有作用[19，20]。

3.1 泌尿生殖道感染

谢慧菊等[21]采用对照研究，将96例患者随机分为试验组48例，予加替沙星片0.2 g，bid，连用1周；对照组48例，予左氧氟沙星片0.2 g，bid，连用1周，结果显示，试验组的总有效率100%，显著高于对照组的总有效率83.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。证实加替沙星治疗女性非淋菌性生殖道炎安全有效。

3.2胃肠道感染

喹诺酮类药物对螺旋杆菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、沙门氏菌等具有较强的抗菌活性，已经广泛应用于治疗消化道溃疡、菌痢、伤寒、细菌性肠炎等疾病，且还能与其他药物联用治疗发热性中性白细胞减少症和腹腔炎症[22，23]。

3.3 呼吸道感染

环丙沙星、氧氟沙星等传统喹诺酮药物对革兰阳性细菌的抗菌活性不够强，因而在以肺炎链球菌为重要致病原的社区呼吸道感染中的应用受到限制，近年来新开发的莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星等在抗菌活性与药物动力学方面有更多的优点，已成为治疗社区获得性呼吸道感染的重要药物之一。荟萃分析表明，社区获得性肺炎单用喹诺酮类优于单用大环内酯类或单用头孢菌素[24，25]。

3.4皮肤与软组织感染

皮肤软组织感染的常见致病菌为乙型溶血性链球菌等，可以被莫西沙星的抗菌谱完全覆盖，因此，使用莫西沙星治疗皮肤软组织感染有理论依据。张龙林[26]将47例符合皮肤软组织感染的临床诊断标准按照就诊先后顺序分组，短疗程组：莫西沙星，0.4 g，qd，连续6 d；长疗程组：莫西沙星，0.4 g，qd，连续15 d。结果显示，治疗后口服莫西沙星治疗单纯的皮肤软组织感染疗效较好，莫西沙星对于皮肤软组织感染治疗是一个不错的选择。

3.5 其他感染

主要用于包括革兰阴性杆菌引起的五官科感染和伤口感染，也可用于治疗下肢糖尿病性蜂窝组织炎与坏死。

4 不良反应

喹诺酮类药物品种多，药物引起的不良反应（adverse drug reaction，ADR）临床表现多种多样，严重不良反应发生率较低。严格掌握适应证和规范药品用法用量，用药后严密监视病情变化，积极处置不良反应，才能保证喹诺酮类药物临床应用的合理性和安全性。张华等[27]通过回顾性分析喹诺酮类药物在临床治疗中发生的不良反应（ADR），证实此类药物的不良反应主要包括过敏反应、消化系统和神经系统症状等几方面。

4.1消化系统反应

消化系统不良反应的发生率约为2%～16%，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲不振、反酸、腹痛、腹泻等，该类反应通常较轻微，停药后自行消失。也有学者对吉米沙星、曲伐沙星等第四代QA的观察发现，胃部不适、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等是常见的胃肠道不良反应[28]。针对第二代（环丙沙星）、第三代（加替沙星）以及第四代（莫西沙星）的胃肠道不良反应机制研究揭示，因大剂量、长期服用此类抗生素，破坏了肠内菌群的生态平衡，且杀灭了多数对其敏感的生理性细菌，少数需氧性菌及兼性厌氧菌异常繁殖，数量增加，使单纯腹泻、结肠炎和假膜性结肠炎等继发性腹泻的发生率增加，同时该类抗生素通过刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液和HCO3-的分泌，抑制环氧合酶而致前列腺素（具有保护胃黏膜作用）合成减少，削弱了胃酸的防御机制，直接损伤了胃肠道黏膜，引发腹痛、恶心和腹泻[29]。

4.2中枢神经系统反应

主要表现为头晕、头痛、失眠、失语、眩晕、视觉异常等，严重者甚至引起妄想、痉挛、惊厥发作等，考虑可能与喹诺酮类药物具有一定的脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，使中枢神经系统兴奋性增高[30]。

4.3心血管性反应

表现为血压升高、血压下降、心动过速、心动过缓、心力衰竭、循环衰竭、心房纤颤、心肌缺血、心肌炎、心跳停止等。老年人与女性患者属于高发群体。

4.4变态反应

喹诺酮类药物常引起皮疹、荨麻疹及光敏反应，其中皮疹呈可逆性。光毒性反应与药物剂量有关，可穿衣防晒预防，其他变态反应包括瘙痒、红斑、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死症（Lyell综合征）、皮肤黏膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）等，也可引起过敏性休克、喉头水肿、血管神经性水肿、过敏性眼炎等。

4.5肝、肾毒性

喹诺酮类药物可诱发轻度可逆性转氨酶升高，常不需停药，但若伴有血胆红素增高，则其升高程度与预后有关，严重者可并发肝性脑病致死。

4.6其他反应

动物试验表明QA主要损害幼年动物的负重关节，并导致关节软骨产生水泡及变性。有的患者服药后可能出现肌肉疼痛、关节僵硬、红肿、关节疼痛等症状。在停换药后，相关症状会慢慢好转，甚至全部消失。

5 安全合理用药

喹诺酮类药物在治疗中会产生消化系统、神经系统、皮肤反应、局部刺激、肝肾毒性、心脏毒性等不良反应。应严格掌握该类药物的适应证及剂量，选用有协同或增强疗效的药物。

对于妊娠期、哺乳期的女性和未满18岁的青少年应尽量不用该类药物治疗。老年人、肝肾功能受损严重的患者必须慎用。另外，如果患者曾有中枢神经病史或癫痫病史的，也必须慎用。通常情况下，喹诺酮类药物的化学结构与特性导致其不能与金属离子的药物、抗酸药物、非甾体抗炎药、茶碱、咖啡因、华法林、万古霉素、氯霉素、红霉素、丙磺舒、氨基糖甙类等合用，随意合用可能降低药效，严重的可能会增加毒性、影响患者的生命健康。

综上，目前喹诺酮类抗菌药物已应用于各类感染性疾病中，具有抗菌谱广、抗菌作用强、与其他抗菌药物无交叉耐药等特点，正确选择与合理应用，才能减少毒副反应和不良反应的发生。

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（收稿日期：2015-09-14）