陶和平 涂小金 李顺文 黄淑华 朱彬 祝兵兵 万小芳

[摘要] 目的 通过黏液高分泌的标志物检测，观察这些标志物对慢性阻塞性肺疾病（COPD）转归的预测价值。 方法 选择我院200例2013年10月～2015年3月住院的COPD患者，按照临床症状评分分为轻、中、重度。通过检测轻、中、重度COPD患者的一般临床特征（pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性状），黏液高分泌的特异指标：外周血粒细胞弹性蛋白酶（NE）、8-异前列腺素（8-ISOPG）、白三烯B4（LTB4）和炎性介质IL-8、IL-10、C反应蛋白（CRP）水平，分析这些特异指标对COPD转归的预测价值。 结果 轻、中、重度3组COPD患者检测的pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性状的结果比较差异均有统计学意义（F=42.24、10.06、11.62、9.23、23.03、10.07、8.26，P<0.01）；轻、中、重度COPD患者pH分别两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05），PaO2、SaO2轻、中度与重度患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。轻、中、重度COPD患者外周血IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α检测结果比较差异均有统计学意义（F=22.83、8.19、32.39、743.20、68.10、737.30、4.80，P<0.01）。 结论 轻、中、重度COPD患者外周血IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α水平有显著差异，这些差异值可作为判断COPD患者病情好转、恶化的参考指标。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；黏液高分泌；血黏液高分泌标志物；疾病转归

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）33-0032-03

黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的重要病证之一[1]。COPD黏液高分泌主要由杯状细胞、黏膜下腺体增生及肥大引起，黏液产生过多及排除障碍阻塞呼吸道管腔，导致气流受阻，加速肺功能下降，同时气道炎症使纤毛变短、倒伏脱落、黏液清除功能下降及黏液生物物理性质改变，导致气道持续感染、阻塞、重塑，形成恶性循环[2]。一些研究表明气道黏液高分泌是影响COPD病情及预后的独立危险因素。本研究对COPD患者进行轻、中、重度分级，通过检测轻、中、重度COPD患者外周血对黏液分泌有影响的细胞因子如粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、8-异前列腺素（8-ISOPG）、白三烯B4（LTB4）和炎性介质IL-8、IL-10、TNF-α、C反应蛋白（C-reacting protein，CRP）水平[3]。分析黏液高分泌时这些指标的水平变化与COPD轻、中、重程度的相关性，论证黏液高分泌对COPD转归的预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择200例我院2013年10月～2015年3月住院的COPD患者，男112例，女88例，年龄35～80岁，平均（56.34±12.17）岁，病程5～20年，平均（13.45±6.72）年。

1.2 纳入标准

①慢性阻塞性肺疾病根据WHO《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》和中华医学会呼吸病学分会COPD学组《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》的诊断标准诊断[4，5]；②黏液高分泌根据痰液判断，痰液黏液密度非常黏稠，深黄色脓性黏液，黏液体积高；③签署知情同意书；④经院内伦理委员会批准。

1.3 排除标准

①入组前1个月内持续应用糖皮质激素、抗生素、黏液溶解剂药等可能影响试验结果者；②合并有严重心脑血管疾病，免疫系统疾病活动期及接受免疫调节药物全身用药治疗者；③检查资料不全者。

1.4 慢性阻塞性肺疾病的分级[6]

200例患者按照临床症状评分分级，轻度（1～10分）102例，男57例，女45例，年龄（54.94±13.21）岁，病程（11.89±7.41）年，偶有咳嗽或间断咳嗽，不影响生活与工作；痰量24 h内少于50 mL；间断咳痰易咳出，不影响生活及工作；气喘偶尔发作，不影响睡眠；发热37.2℃～37.4℃。中度（11～20分）61例，男34例，女27例，年龄（55.34±14.01）岁，病程（12.63±6.82）年。间断咳嗽或连续咳嗽，对工作与生活有些影响；痰量24 h内50～100 mL；间断咳痰较难咳出；气喘较明显，影响睡眠及活动；发热37.5℃～37.9℃。重度（21～30分）37例，男21例，女16例，年龄（57.25±14.63）岁，病程（14.32±7.82）年。咳嗽频繁，影响休息与睡眠；痰量24 h内100 mL以上；咳痰量多，痰黄黏稠，不易咳出；气喘明显，不能平卧，严重影响睡眠及活动；发热38℃以上。三组患者性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.5 观察指标

记录各级患者的临床一般特征如pH值、呼吸频率（R）、心率（HR）、血气分析测定动脉氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧饱和度（SaO2），痰液性状评价[4]。采用3 分评分法，包括黏液密度（MD），0分为液状，1分为黏稠，2分为非常黏稠；脓性黏液（MP），0分为黏液性，1分为黏液脓性或浅黄色黏液，2分为脓性或深黄色黏液；黏液体积（MVP），0分为低、1分为中、2分为高。

1.6 高黏液分泌的生化指标检测

分别对轻、中、重度COPD患者外周血酶联免疫吸附检测（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA）法测定血浆IL-8、IL-10、TNF-α和中性粒细胞弹性蛋白酶NE、LTB4水平。日立7600全自动生化分析仪检测并记录血清中C反应蛋白（CRP）的含量。采用放射免疫测定8-ISOPG。

1.7 统计学处理

采用SPSS17.0软件包计算，方差齐性检验后，F检验分析轻、中、重度慢性阻塞性肺疾病患者NE、IL-8、IL-10、TNF-α、LTB4、CRP、8-ISOPG水平的差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组COPD患者的一般临床特征

轻、中、重度3组COPD患者检测的pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性状结果比较差异均有高度统计学意义（P<0.01），轻、中、重度COPD患者分别两两比较，pH均有统计学差异，PaO2、SaO2轻、中度与重度患者比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 不同分级慢性阻塞性肺疾病高黏液分泌生化指标检测结果比较

轻、中、重度慢性阻塞性肺疾病患者IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α检测结果比较，差异均有高度统计学意义（P<0.01），见表2。

3讨论

气道黏液高分泌是COPD的生理病理特征之一，过度分泌的黏液一方面加重气道的阻塞，另一方面又破坏气道内杀菌的微环境，导致黏液纤毛清除功能受损，由此，气道黏液高分泌现已成为诱发COPD及其预后的危险因素[5]。本研究通过COPD患者病情的轻、中、重度分级，观察到不同级的COPD患者pH、PaCO2、PaO2、SaO2、R、HR、痰液性状等一般临床特征比较差异有统计学意义，然后进一步研究不同级的COPD患者血清一些与黏液高分泌相关的生化指标IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α的变化情况，结果显示轻、中、重度COPD患者IL-8、IL-10、NE、LTB4、8-ISOPG、CRP、TNF-α检测结果比较差异均有统计学意义。

一些研究表明[6-8]，中性粒细胞弹性蛋白酶在COPD发生、发展中起重要作用，它破坏肺组织自身结构，降解表面活性物质，促使黏液高分泌。本研究中NE的血清水平随着病情的加重显著升高。COPD患者血液中IL-8、IL-10和NE水平能在一定程度上反映COPD气道炎症和黏液高分泌状况，轻、中、重度COPD患者IL-8、IL-10随病情加重逐渐升高。有报道COPD患者血清中多种炎症因子如IL-8、IL-10、TNF-α等含量均高于正常人[8-10]。IL-8是一种由气道上皮细胞、肺泡巨噬细胞、淋巴细胞以及中性粒细胞等产生的重要的趋化因子，能引起多种炎症性疾病，此外，IL-8能够抑制中性粒细胞（PMN）凋亡，对炎症的发生、发展和转归加以控制。TNF-α是主要的炎性启动因子，可刺激内皮细胞和白细胞释放炎性介质，吸引炎性细胞向炎症部位聚集，增强吞噬，是能刺激气道黏液腺体化生的细胞因子信号[11]。

牛艳慧等[12]证实气道炎症反应是造成COPD患者气道重构及进行性气道阻塞的主要原因，CRP是最为敏感的炎症蛋白。当组织发生炎症时，巨噬细胞释放CRP，使血清中CRP水平明显升高[13]。本研究显示，无论是轻、中度还是重度COPD患者，CRP的升高是正常人的数倍，重度患者则高出正常人10倍之多。LTB4是COPD发病相关介质中的趋化因子之一，其能吸引血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸粒细胞，使其在炎症区域内募集和活化[14]，生成大量炎性产物。

有研究显示[15]，COPD患者8-ISOPG浓度较正常对照组明显升高。其作用机制是氧化损伤后细胞膜上酯化的8-ISOPG增加，使细胞结构、功能受损，甚至导致细胞死亡[16，17]，本研究轻、中、重度COPD患者 8-ISOPG浓度逐渐升高，这种变化可提示COPD病情的变化。

本研究通过轻、中、重度COPD患者外周血NE、IL-8、IL-10、LTB4、CRP、8-ISOPG水平的检测，观察到这些指标在轻、中、重度COPD患者的差异，这些差异值可作为判断COPD患者病情好转、恶化的参考指标，为COPD患者找到高黏液分泌的标志物以对预测COPD转归的参数域值提供参考。

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（收稿日期：2015-08-21）