李 猛 张淑芳 贾 娟 邱松伟 张 勇 朱俊敬 付慧鹏 李玉凤

1）郑州市第八人民医院 郑州 450006 2）新乡医学院第二附属医院 新乡 453002

已广泛应用于临床的第二代抗精神病药物利培酮在治疗精神分裂症时安全、有效，但并非对所有的病例都能起到较好的效果，所以在临床上经常会加用丙戊酸盐以起到增效作用［1］。但小剂量的丙戊酸盐是否会通过抑制肝微粒酶代谢酶增加抗精神病药物血药浓度起到增效作用，同时其不良反应是否增加，目前国外尚未见相关报道。烟草中的尼古丁和多环芳香族碳氢化合物是很强的CYP1A2的诱导剂，从而使抗精神病药物代谢增加、降低血药浓度［2］。但吸烟对精神分裂症患者血液中利培酮及其活性代谢产物9－羟利培酮浓度、疗效的影响国内尚未见报道。通过测定利培酮的血药浓度及其所受外在因素影响，有利于更准确指导临床用药，防止和减少药物不良反应的发生，增加依从性，具有重要的临床意义。

1 对象和方法

1.1 对象随机选取2010－01—2014－06于我院住院的精神分裂症患者204例为研究对象。入组标准：（1）符合ICD－10（《国际疾病分类》第10版）关于精神分裂症的诊断标准；阳性与阴性症状量表（PANSS）进行评定精神症状，总分≥60分；（2）年龄18～60岁，病程≥1个月；（3）入组前至少2周内未服用过任何抗精神病药物；（4）至少3个月内未服锂盐、卡马西平、丙戊酸盐等情感稳定剂，未使用单胺氧化酶抑制剂、三环类、四环类及5－羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物，未应用电休克治疗；（5）观察期间可根据情况使用苯海索、普萘洛尔，必要时可临时使用阿普唑仑等辅助药物，但不允许使用其他抗精神病药物；（6）能完成量表测验；（7）患者及其家属均同意入组接受治疗；（8）排除酗酒、物质滥用、孕产及哺乳期妇女、严重躯体疾病、药物不良反应者以及不能顺利完成实验者。

204例患者根据单纯随机方法分为利培酮组（对照组）66例，脱落6例，余60例，男32例，女28例；平均年龄（33.56±14.31）岁；病程（8.99±7.82）a；受教育年限（10.36±3.87）a。利培酮＋丙戊酸钠组（研究组1）70例，脱落10例，余60例，男28例，女32例；平均年龄（32.59±12.51）岁；病程（7.78±8.41）a；受教育年限（9.85±3.69）a；选择与对照组和研究组1在年龄、性别、病程、受教育年限等相匹配的吸烟的精神分裂症患者68例，按照时间先后顺序入利培酮＋吸烟组（研究组2），脱 落8 例，余60 例，男34 例，女26 例；平 均 年 龄（34.93±12.87）岁；平均病程（8.87±9.27）a；受教育年限（8.98±2.78）a。3组性别、年龄、病程和受教育年限比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获郑州市第八人民医院伦理委员会批准，所有受试者监护人均签署对本研究的知情同意书。

1.2 给药方法3组利培酮（商品名维思通，西安杨森制药有限公司，1mg／片）均初始剂量1mg／d，1周末加至4 mg／d。研究组1在应用利培酮同时使用丙戊酸钠片（商品名典泰，湖南湘中制药有限公司，200 mg／片），剂量从400 mg／d开始，1周内加至不超过600 mg／d；研究组2每日吸烟量控制在6～20支。观察期间可根据情况使用苯海索、普萘洛尔等药物，但不允许使用其他抗精神病药物。

1.3 量表评定及减分率计算分别于治疗前、2周末、4周末、8周末采用PANSS量表评定疗效、TESS量表评定药物不良反应。本量表评定均由两名经过培训的精神科医生独立完成，Kappa值分别为0.90 和0.92。PANSS 减分率＝［（治疗前评分－治疗后评分）／（治疗前评分－基线30分）×100%］。疗效分4 级，规定PANSS 减分率≥75%为治愈，50%～74%为显著进步，30%～49%为好转，PANSS减分率＜30%为无效。显效率＝（显著进步＋痊愈）／总病例数×100%。

1.4 标本采集与处理分别于治疗2周末、4周末、8周末19∶00服药，第2天晨07∶00采血。一般患者取坐位，使用一次性无抗凝的真空采血管，采肘静脉全血3～5mL，不得溶血。采血30min内，4 000r／min离心5min分离血清，置于塑料离心管中，－20 ℃冰箱保存。待标本收集完毕后，于室温下水浴融化至室温后，进行色谱分析，测定利培酮血药浓度。

1.5 统计学处理所有检测过程均应用SPSS 21.0统计软件包完成。计数资料采用卡方检验；计量资料采用两样本均数间t检验、Pearson相关分析，组间均数的显著性检验用单因素方差分析、组内各时点比较用双因素方差分析，LSD 法进行各组间的两两比较，结果采用均数±标准差±s）表示。所有项目检验均为双侧检验，检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 3组血药浓度比较3组利培酮血药浓度经单因素方差分析，治疗4周末差异有统计学意义（P＝0.022）、8周末显示具有显著性差异（P＝0.005）。3组组间经LSD 法行各组间的两两比较显示：对照组与研究组1的利培酮血药浓度在各周末差异无统计学意义（均P＞0.05）；对照组与研究组2的血药浓度在2周末差异无统计学意义（P＝0.268），4周末差异有统计学意义（P＝0.036），8周末差异有统计学意义（P＝0.006）；研究组1与研究组2的利培酮血药浓度在2周末差异无统计学意义（P＝0.546）、在4周末和8周末差异有统计学意义（P＝0.009、0.004）。

经双因素方差分析，对照组和研究组1组内各时点比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；而研究组2血药浓度随治疗时间延长逐渐下降，差异有统计学意义（P＝0.025）。见表1。

2.2 3组PANSS评分比较3组PANSS评分经单因素方差分析，治疗4、8周末差异有统计学意义（均P＜0.01）。各组间两两比较显示：对照组与研究组1在各周末比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；对照组与研究组2在治疗前、治疗2周末差异均无统计学意义（均P＞0.05），4、8周末有显著性差异（P＝0.004、0.006）；研究组1与研究组2在治疗前、治疗2周末差异无统计学意义（均P＞0.05），4 周末、8周末有显著性差异（P＝0.002、0.001）。

每组组内各时点经双因素方差分析均显示差异有统计学意义（P 均＝0.000），治疗后2、4、8周与治疗前PANSS评分经LSD 法两两比较，差异均有统计学意义（P 均＝0.000）。见表2。

2.3 3组显效率比较治疗8周末对照组显效50例，显效率83.33%，研究组1显效48例，显效率80.00%，2组显效率比较差异无统计学意义（χ2＝0.111，P＝0.739）；研究组2显效36例，显效率60.00%，与对照组比较有统计学意义（χ2＝4.022，P＝0.045）。

2.4 3组TESS评分比较3组组间TESS评分经单因素方差分析，治 疗2、4、8 周 末 差 异 均 有 统 计 学 意 义（P 均＜0.05）。对照组与研究组1在各周末比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；对照组与研究组2在2周末差异有统计学意义（P＝0.029），4 周末差异无统计学意义（P＝0.053），8周末有显著性差异（P＝0.001）；研究组1与研究组2在2周末差异有统计学意义（P＝0.013），4、8周末有显著性差异（P＝0.006、0.003）。

经双因素方差分析，对照组与研究组2在组内各时点均有显著性差异（P 均＝0.001），研究组1组内各时点差异有统计学意义（P＝0.041）。对照组TESS评分逐渐升高，治疗8周与2周末差异有统计学意义（P＝0.001）；研究组1在治疗4周、8 周与2 周末比较，差异均有统计学意义（P＝0.016、0.046）；研 究 组2 在 治 疗4 周、8 周 分 别 与2 周 末 比较，差异均有统计学意义（P＝0.009、＝0.002）。见表3。

表2 3组PANSS评分比较 ±s）

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2.5 利培酮血药浓度与PANSS减分率、TESS评分的相关性分析利培酮血药浓度与PANSS减分率在4周末与8周末、利培酮血药浓度与TESS评分在4周末均具有弱相关性（P＜0.05），见表4。

表3 3组TESS评分比较 ±s）

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表4 利培酮血药浓度、PANSS减分率、TESS评分的相关分析 （r）

3 讨论

利培酮是目前临床治疗精神分裂症最常用且疗效较好的新型抗精神病药物，但也仅对部分病人有效，其有效治疗浓度范围20～80ng／mL。本研究显示，在对照组固定剂量4 mg／d时，其血药浓度在治疗2、4和8周末比较差异虽无统计学意义，但随着治疗时间的延长，各组PANSS均明显下降（P 均＝0.000），且利培酮血药浓度与PANSS减分率在4周末、8周末均具有弱相关性（P 均＜0.05）。这与Kane等［3］的关于抗精神病药物如氯氮平、氟哌啶醇等血药浓度与疗效之间有显著性相关的结论具有一致性。国内左津伟等［4］对利培酮2～8mg／d治疗精神分裂症时的利培酮血药浓度和疗效、不良反应研究表明，利培酮口服剂量在2～8 mg／d时第4、8周血药浓度分别为（37.68±15.26）nmol／L 和（49.21±16.23）nmol／L；利培酮的血药浓度与PANSS、TESS显著相关，但当利培酮的血药浓度＞65nmol／L时，增加剂量时疗效并不显著，反而使不良反应增大。显示利培酮治疗精神分裂症时，其口服剂量在2～6mg／d、血药浓度在30～65nmol／L时更安全有效。本研究利培酮组显示口服利培酮4 mg／d时，其血药浓度在上述范围之中，具有较好的安全性。但本试验未对不同剂量利培酮的血药浓度与治疗效果进行研究，需要在以后的试验中进一步完善。

丙戊酸钠在精神分裂症的治疗中多为辅助的联合用药，国内王西建等［5］的调查为52.80%。一般认为［6］，丙戊酸盐通过增加GABA 水平从而改善脑神经的GABA 的功能，抑制GABA 能神经突触对GABA 的再吸收从而增加突触间隙GABA 的水平，阻断脑内兴奋性氨基酸递质的兴奋性突触后电位，加强GABA 耦合的氯离子通道的功能、抑制钠离子通道从而降低细胞膜的兴奋性，抑制T－钙通道从而降低神经细胞兴奋性等。丙戊酸钠的主要代谢酶是CYP2C9 和CYP2A6，其次是CYP3A3 和CYP3A4，而利培酮主要通过CYP2D6代谢，故丙戊酸盐是否会增加利培酮的血药浓度和疗效并无直接证据。本研究发现，利培酮血药浓度无论是在对照组与研究组1组间比较，还是在研究组2组内比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组与研究组1显效率比较差异无统计学意义（χ2＝0.111，P＝0.739）。本研究在各周末，研究组1与对照组比较，PANSS评分及TESS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示丙戊酸钠不会增加或降低利培酮血药浓度、药物疗效及治疗中的不良反应，与张勇等［7］研究结果一致，但与刘忠等［8］的研究结果相反。产生这种差异的原因，一方面可能与样本量偏小、对中高剂量的丙戊酸钠对其血药浓度缺乏研究外，也可能与利培酮的代谢酶CYP2D6SNPs的基因多态性有关［9］。

表1 3组利培酮血药浓度比较 ±s，ng／mL）

表1 3组利培酮血药浓度比较 ±s，ng／mL）

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本研究显示，研究组2较对照组的利培酮血药浓度在4周末、8周末明显下降（P 均＜0.05），而PANSS评分在同期则相对较高（P 均＜0.01）；研究组2 中18 例显效，显效率60.00%，与利对照组比较差异有统计学意义（P＝0.045），提示吸烟会降低利培酮的血药浓度、降低其疗效。提示要达到相同的治疗效果可能需要加大利培酮的使用剂量，与汪春运等［10－11］的结果一 致。一般 认 为［12］，吸 烟 可 以 通 过 影 响 合 成、释放、降解等环节增强中脑边缘系统多巴胺功能，理论上可以使精神分裂症症状恶化；烟草中的尼古丁和多环芳香族碳氢化合物也是很强的CYP1A2的诱导剂，能加速抗精神病药代谢，降低药物的血药浓度，进而影响疗效。但也有调查［13－14］却显示，吸烟有利于其阴性症状的改善，原因可能与吸烟同时增强额叶皮层DA 功能有关。本研究还显示，研究组2与对照组的TESS评分在2周末、8周末均明显下降（均P＜0.01），提示吸烟可能降低利培酮引起的不良反应。这与目前较一致的观点［15］认为吸烟可以减轻抗精神病药的类帕金森样等锥体外系不良反应，从而降低TESS评分的结果一致。但这种结果是烟草本身对药物不良反应的“治疗作用”，还是由于通过诱导利培酮代谢、致其血药浓度下降而起作用、进而使不良反应下降，尚待进一步研究。

本研究中，利培酮血药浓度与TESS评分在治疗4周末呈弱相关（r＝0.245，P＜0.05），但在8周末则无相关性（r＝0.097，P＞0.05），分析可能与研究过程中使用了苯海索、阿普唑仑、普萘洛尔等对抗不良反应的药物有关，也可能与个体的适应性有关。

本试验仅测定血清中利培酮血药浓度，而不是利培酮及其活性代谢产物之和。因为在不同人群中服用同等剂量的利培酮，其浓度可差异较大，所以可能对本试验结果造成一定影响，有待进一步改善。

［1］ Kane JM.Treatment－resistant schizophrenic patients［J］.J Clin Pshchiatry，1996，57（9）：35－40.

［2］ Desai HD，Seabolt J，Jann MW.Smoking in patients receiving psychotropic medications：apharmacokinetic perspective［J］.CNS Drugs，2001，15（6）：469－494.

［3］ Kane JM，Leucht S，Carpenter D，et al.The expert consensus guideline series.Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders［J］.J Clin Psychiatry，2003，64（12）：5－19.

［4］ 左津伟，崔丙喜.利培酮的血药浓度与临床疗效及不良反应的相关研究［J］.山东精神医学，2005，18（4）：220－221.

［5］ 王西建，高粉霞.丙戊酸盐在精神科使用情况调查报告［J］.上海精神医学，2008，20（5）：301－302.

［6］ 唐敦立，黄希顺.丙戊酸镁的药理和临床［M］.北京：中医古籍出版社，2005：60－103.

［7］ 张勇，李猛，付慧鹏，等.小剂量丙戊酸钠对利培酮疗效及血药浓度的影响［J］.中国实用神经疾病杂志，2012，15（9）：24－26.

［8］ 刘忠，李和军，裴双义.丙戍酸镁合并利培酮治疗精神分裂症血药浓度变化及临床疗效［J］.中国健康心理学杂志，2014，22（8）：1 141－1 143.

［9］ 楼江，王峰，颜苗，等.多药耐药基因多态性对利培酮及9－羟基利培酮稳态血药浓度的影响［J］.中国临床药理学杂志，2012，28（10）：790－792.

［10］ 汪春运.吸烟降低精神药物浓度［J］.中国药物依赖性杂志，2010，19（2）：85－89.

［11］ 曹民佑.吸烟对利培酮药代动力学及疗效的影响［J］.实用临床医学，2014，15（5）：15－17.

［12］ 张文跃，韩晓东.吸烟与精神分裂症［J］.精神医学杂志，2010，23（4）：309－311.

［13］ Zhang XY，Tan YL，Zhou DF，et al.Nicotine dependence，symptoms and oxidative stress in male patients with schizophrenia［J］.Neuropsychopharmacology，2007，32（9）：2 020－2 024.

［14］ Zhang XY，Cao LY，Chen DC，et al.Cigarette smoking，psychopathology，cognitive function and medication side effects in Chinese male schizophrenia：a case－control study［J］.Chin J Drug Depend，2009，18（4）：283－293.

［15］ Aoshima T，Fukasawa T，Otsuji Y，et al.Effects of the CYP2－C19genotype and cigarette smoking on the single oral dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of estazolam［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2003，27（3）：535－538.