张明辉 张红卫 陈金兰 黄文灿 薛欣杰 庄淑丽

广州市民政局精神病院药剂科，广东广州 510430

利培酮为临床常用的新型非典型抗精神病药，大量应用于临床治疗精神疾病，鉴于该疾病周期长且治疗难度高，所以在药物应用中还应特别关注药物的用药安全性。利培酮通过阻断多巴胺D2 受体、5-羟色胺2A（5-hydroxytryptamine 2A，5-HT2A）受体可有效改善精神分裂症阳性和阴性症状，尤其是认知症状[1]。而锥体外系反应是利培酮常见的不良反应[2-3]，其不仅影响疗效，降低患者的生活质量和服药依从性，而且可以影响病情的判断，甚至危及生命。据报道，利培酮所致锥体外系反应随着用药剂量及用药时长的增加，发生风险有增高的可能性[4]。而不良反应的出现可能使患者用药依从性降低。本研究拟对我院长期住院患者因使用利培酮而致锥体外系反应的临床规律和特点进行分析，以期避免不良反应的发生，提高利培酮的用药安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010—2019年广州市民政局精神病院上报至国家药品不良反应监测中心的60 例利培酮致锥体外系不良反应（extrapyramidal side effect，EPS）病例资料。纳入标准：①锥体外系反应；②怀疑药品为利培酮。排除标准：关联性评价为“可能无关”“待评价”“无法评价”的不良反应报告。广州市民政局精神病院临床药学室于2010—2019年期间收到60 份关于利培酮所致锥体外系反应的报告，经至少一名副主任及以上医师评估，并上报至国家药品不良反应监测中心。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准。利培酮剂型包括：①利培酮片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20041808），②利培酮口崩片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20070320），③利培酮口崩片（常州四药制药有限公司，国药准字H20080286），④利培酮口服溶液（ 常州四药制药有限公司，国药准字H20065005），⑤利培酮片（西安杨森制药有限公司，国药准字H20010309）⑥利培酮胶囊（宁波大红鹰药业股份有限公司，国药准字H20060697）。

1.2 方法

采用Excel 表格记录患者临床资料，包括性别、年龄、体重、原患疾病、用药剂量、用药时间、临床表现、治疗措施及转归等，汇总后分析利培酮致锥体外系反应的临床规律和特点。

2 结果

2.1 利培酮所致EPS 在患者性别、年龄中的分布情况

通过分析利培酮所致EPS 在患者性别、年龄中的分布情况，可知男性患者发生率为35%（21 例），女性患者发生率为65%（39 例）。患者年龄17～62 岁。其中壮年（41～50 岁）、青年（21～30 岁）和中年（31～40 岁）的发生风险较高，分别为30.00%、28.33%和21.67%（表1）。利培酮一般用于15 岁及以上儿童和成人，本研究中60 例患者均无超年龄用药。

表1 利培酮所致EPS 在患者性别、年龄中的分布情况[n（%）]

2.2 患者体重分布情况

男性体重42～85 kg，体重在60～69 kg 的患者比例较多，为28.57%；女性体重35～69 kg，体重在50～59 kg 的患者比例较多，为35.9%（表2）。

表2 患者体重分布情况[n（%）]

2.3 适应证、剂型与日剂量

60 例患者利培酮用药适应证均为治疗精神分裂症；使用剂型分别为普通片剂26 例（43.33%）、口崩片剂24 例（40.00%）、胶囊剂8 例（13.33%）、口服溶液剂2 例（3.33%）。利培酮说明书推荐剂量为4～8 mg/d，有效剂量范围为4～16 mg/d。剂量超过6 mg/d，可能并不能获得比较低剂量更好的疗效，且可能出现更多的EPS 和其他不良反应（adverse reaction，ADR），因此，不推荐使用超过6 mg 的剂量。60 例患者日剂量范围为1～6 mg，日均剂量为（4.10±1.36）mg，均未超过推荐剂量。当利培酮日剂量≤3 mg 时，EPS出现比例较低仅13 例（21.67%）；当4 mg≤利培酮日剂量≤6 mg 时，出现EPS 的病例较多达47 例（78.33%）；未观察到利培酮日剂量＞6 mg 时EPS 的发生情况。

2.4 合并用药

60 例患者中，单用利培酮治疗时出现EPS 的病例39 例（65.00%），利培酮合并氯丙嗪、氯氮平、阿立哌唑等抗精神病药物时出现EPS 共11 例（18.33%），利培酮合用镇静催眠药、情感稳定剂及抗焦虑药时出现EPS 共8 例（13.33%），合用其他非精神科药品的病例2 例（3.33%）。纳入研究时，全部病例均经过评估，且已排除EPS 由其他药物引起的病例（表3）。

表3 利培酮EPS 合并用药情况及相关剂量

2.5 EPS 出现时间

在60 例患者中，利培酮所致EPS 快则在用药1 h 内出现，慢则在用药3年7 个月后出现。32 例（53.33%）患者在用药1 个月内出现EPS，其中18 例在用药10 d 内出现EPS，2 例用药24 h 内出现EPS；1 个月发生EPS 的共28 例，其中1年后发生的EPS有6 例，有2 例为长期服药2年后出现。

2.6 临床症状

根据临床症状，将锥体外系反应分为药源性帕金森综合征、静坐不能、迟发性运动障碍和急性肌张力障碍等四大类别[5]。帕金森综合征类别的出现情况较多（43 例，71.67%）；以四肢肌张力增高（38 例，63.33%）的表现形式较为多见（表4）。

表4 利培酮所致EPS 的类别及临床表现[n（%）]

2.7 治疗措施与转归

患者在出现EPS 症状后，采取减量、对症治疗、停用利培酮、密切观察或换用其他精神病药物等措施处理，转归良好，无严重不良后果。

对于出现帕金森综合征的患者，其中25 例（41.67%）患者采取密切观察措施，未减量或停用利培酮，临床症状随着治疗的持续而自行消退。11 例患者采取对症处理、减少利培酮剂量等措施处理，均已好转。有7 例患者需换用其他抗精神病药进行治疗，随访病情稳定。

对于急性肌张力障碍患者，采取注射东莨菪碱、口服苯海索等对症处理，且减少利培酮用量后症状好转。

当出现静坐不能症状时，对其中6 例患者采用利培酮减量，口服普萘洛尔、苯海索或阿普唑仑等药物对症治疗后症状消退。

6 例迟发性运动障碍患者经对症处理、减少剂量或换用氯氮平、喹硫平或阿立哌唑等其他抗精神病药后症状好转。

3 讨论

本研究结果显示，利培酮所致EPS 在壮年（41～50 岁）、青年（21～30 岁）和中年（31～40 岁）出现的比例较高，尤其是女性发生率较高，与相关文献报道相似[1，5]。20 岁以下青少年及60 岁以上老年患者出现利培酮所致的EPS 比例较低，可能与研究医院中青年和壮年患者较多，青少年患者相对较少有关。利培酮说明书指出该药慎用于老年患者，而用利培酮治疗的老年患者较少，可能是本研究中EPS 在老年人群发生比例较低的原因。有文献指出，利培酮所致不良反应可能与青少年患者年龄小、病情短、服用剂量小[6]，和老年患者因服药时间较长、耐受性较好有关[5]。本研究中在各个正常体重范围内均有患者出现EPS，故考虑体重与EPS 发生率之间的关联性较低。

本研究结果显示，固体剂型引起不良反应最多，利培酮口服液仅发生2 例（3.33%），有关研究[7]指出，利培酮口服液为无色液体，见效快，服用方便，剂量调整更加准确方便，利培酮口服液治疗方式能更好减轻不良反应，且可提高患者的治疗依从性。

据文献报道[8-9]，利培酮所致不良反应可能与用药剂量相关，用药剂量过高，不良反应的发生风险要高于低剂量用药患者。用大剂量的利培酮对病患者进行治疗后，其用药不良反应的发生率可明显升高。临床上应首选中、小剂量的利培酮对病患者进行治疗，以保障其用药的有效性和安全性[10]。本研究结果显示，当日剂量≥4 mg 及以上时，利培酮所致EPS 的病例数较多，不排除个体差异性。也有研究认为可能是由于利培酮在低剂量时以拮抗5-HT2A受体为主，随着用药剂量增加，对多色胺受体拮抗作用逐渐增强，从而导致锥体外系反应发生率的增加[11]。

相比较于合并其他抗精神病药物，利培酮单一用药可能更易于引起EPS。与有关报道[12-13]，利培酮与其他抗精神病药物联合使用后提高治疗效果降低不良反应发生率的结果相一致。一方面可能与单一用药时利培酮治疗剂量较大有关。另一方面，多数抗精神病药物为肝药酶抑制/诱导剂，而利培酮在体内主要经CYP2D6 代谢，少部分经CYP3A4 代谢。同时利培酮及其活性代谢物（9-羟基-利培酮）也是P-糖蛋白的底物。具有抑制/诱导CYP2D6 或P-糖蛋白活性作用的底物，在一定程度上可影响利培酮的药代动力学，从而导致体内血药浓度变化，引起EPS[14]。本研究拟将进一步探索利培酮及其活性代谢物的血药浓度与EPS 之间的关系，以期促进临床个体化用药。

本研究结果显示，60 例患者使用利培酮时，快则用药1 h 内可观察到EPS，慢则在用药3年7 个月后出现。其中在用药1～10 d 内，是利培酮所致EPS 的高发时段。在利培酮所致EPS 中，以帕金森综合征较为多见，主要表现形式为四肢肌张力障碍。据文献[15]报道，利培酮所致的EPS 可发生于任何时段，其中用药1 周内或药物加量时，利培酮注射剂所致急性肌张力障碍的发生率达7.2%； 帕金森综合征常出现在利培酮治疗的前几周内，持续时间长短不一，临床症状是可逆的；迟发性运动障碍多在使用抗精神病药数月或数年后出现；出现锥体外系反应的患者多表现为静坐不能，常出现在治疗的前3 个月内。因此，应密切观察使用利培酮的患者，如有EPS 相关症状及时处理[16]。

目前尚无明确有效一致的治疗EPS 的方法。多采用降低利培酮剂量、对症治疗即可有效改善EPS 临床症状，必要时可停药。症状轻且耐受性好的患者，可进行密切观察、无需停药或对症治疗而等待症状自行消退。

使用利培酮等抗精神病药[17]的过程中，应注意小剂量用药、缓慢加药，密切观察患者临床表现[18]，利培酮不良反应的发生，与患者的合并用药、过敏史、用药时间、用药量、年龄等有关，且其用药剂量越大，其药物蓄积的概率越高[19]，所以尤其要加强对长期或大剂量用药患者的监测，早发现、早治疗、及时处理。

综上所述，患者长期应用利培酮往往会发生药物不良反应，我院抗精神病药物不良反应主要为锥体外系反应。临床药师应加强不良反应的监测、做好用药教育，减少不良反应的发生，当出现不良反应时应及时采取合理的药学干预措施，保证患者用药合理安全。