刘 鹏，郑会蓉，李凌江，刘建滨，张 燕，刘晓云

（1.湖南师范大学第一附属医院，湖南省人民医院放射科，长沙 410008；2.广东省人民医院精神卫生中心，广州 510000；3.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙 410011）

随着分子生物学和医学影像技术的不断发展，精神疾病的神经病理生理基础研究成为研究的热点。难治性抑郁症的病因和发病机理目前仍不清楚。磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）作为目前唯一能够测量活体内生化物质的无创方法在研究抑郁症的神经生化物质代谢的改变有巨大的潜力［1］。对于抑郁症患者脑1H-MRS的研究尚处于探索阶段，相关的研究并不完全一至［2-3］。本文通过应用磁共振氢质子波谱（1H-MRS）技术对比难治性抑郁症患者与健康志愿者及难治性抑郁症患者经rTMS治疗前后前额叶背外侧区的脑代谢产物的变化，并探讨发生变化可能的病理生理机制。

1 材料与方法

1.1 一般资料 病例组：本研究从中南大学湘雅二医院、湘雅三医院、湘雅一医院和湖南师范大学第一附属医院入组难治性抑郁症患者34 例。其中男 22 例，女12 例，年龄 18～40 岁。 病程 1～12 年，平均年龄 27.2±5.2 岁，平均受教育年限为13.5±2.5 年。入组标准为：本次发作已使用两种及两种以上不同机制抗抑郁药物治疗 4 周仍符合 DSM-IV 抑郁发作标准；HAMD17项总分>18 分；汉族及初中以上教育程度。排除标准为：⑴有神经系统疾病史或重大躯体疾病史；⑵有酒精或药物滥用、依赖史；⑶脑内有植入金属材料，起搏器等；⑷有躁狂发作史或双相障碍家族史；⑸妊娠期及哺乳期妇女；⑹入组前 6 个月内有做 ECT 者；⑺入组前曾做过rTMS。对照组：28 名健康对照者，其中男 16名，女 12名，年龄18～40 岁，平均年龄 27.6±4.7岁。平均受教育年限 14.9±2.2 年。均排除躯体疾病及精神神经系统疾病。两组对象的性别、年龄、受教育年限的差异均无统计学意义（P>0.05）。全部对象均为右利手，对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 M RS扫描及结果分析 采用西门子公司3.0T超导磁共振成像系统（Magnetom Trio Tim，Siemens），首先以sE序列行MRI常规扫描排除脑部病变，并为1H-MRS定位，本研究采用三轴定位。定位后选定感兴趣区（VOI）（16×16），体素大小1cm×lcm×1.5cm，避开颅骨、脂肪、气腔及脑脊液等结构，并使用饱和带，避免周围组织对检查结果的影响。扫描体素内的匀场、水抑制均由扫描序列自动进行。采用多体素（Multi voxel imaging，MVS）三维 CSI（chemical shift image）序列进行1H-MRS扫描（TR=1700ms，TE=135ms）。

MRS扫描解剖定位：前额叶背外侧区是指额下回上面的区域，对应Brodmann 9区，其上界以额上沟，下界为外侧裂的水平支，外界为皮层的外侧缘［3］。

健康对照组扫描1次头颅常规 MRI及1H-MRS。难治性抑郁症患者在 rTMS 治疗前检测第1次1H-MRS数据，在完成最后一次rTMS 治疗后的24小时内进行第 2次1H-MRS 测量。原始数据经西门子公司提供的软件包Siemens Syngo MR进行后处理。计算 NAA/Cr，Cho /Cr，m I/Cr及Glx/Cr的比值。所有扫描均由同一名经验丰富的放射科医师操作，最后在同一时间段进行数据测量。

1.3 难治性抑郁症患者治疗方案 符合入组标准的抑郁症患者34例，随机分为rTMS组和假刺激组。rTMS组 19 例，男 12 例，女7例。假刺激组15例，男10例，女 5例。两组在年龄、性别、受教育程度及病程方面差异无显著性（P>0.05）所有患者在接受rTMS 研究期间服用草酸艾司西酞普兰片 10mg/每天。rTMS治疗参数：刺激频率l5Hz，刺激强度110MT。每次50个序列，每个序列60个刺激数，每次治疗28分钟。每周治疗5次治疗4周共 20次治疗。考虑患者的耐受性，第1周刺激强度维持100MT 第2周开始调整到110MT。临床疗效根据 HAMD 减分率来确定。减分率>50%为有效，减分率<50%为无效。HAMD 总分<8分为临床痊愈。研究中没有人因为不良事件（一过性不适或头痛）而出现电极脱落，亦未见癫痫等严重的副反应。

2 结果

2.1 病例组与健康志愿者组检测结果比较 由表1可见在左侧前额叶背外侧区，难治性抑郁症rTMS组、假刺激组 m I/Cr 均低于对照组。

表1 病例组与对照组双侧前额叶背外侧区MRS结果比较

2.2 治疗有效患者与无效患者治疗前后结果比较 以HAMD减分率>50%为有效标准。治疗后 rTMS 组12个有效者，假刺激组 1个有效者。rTMS 组治疗有效者左侧前额叶背外侧 m I/Cr 明显增高与治疗前比较有统计学意义。与治疗无效者比较差异有统计学意义见表2。rTMS 组治疗有效者左侧前额叶背外侧Cho/Cr有增高趋势但未达到统计学差异。

表2 治疗组有效与无效病例左侧前额叶背外侧区MRS结果比较

3 讨论

前额叶是人类大脑情绪调节的关键解剖部位，无论是形态学［4］还是功能影像学［5］研究都显示前额叶背外侧皮质区的神经病理改变在抑郁症的抑郁情绪和认知缺陷中有重要作用。难治性抑郁症（reatment-resistant depression TRD）定义是指在患者依从性良好的情况下，经过2种不同类型的抗抑郁药物足剂量，足疗程治疗4周以上，抑郁症状无明显缓解。重复经颅磁刺激（rTMS）是治疗难治性抑郁症的一种新方法。一个大样本、多中心的研究显示，经rTMS治疗有效的患者，多在4~6周表现疗效［6］。本研究的病人都经过4周的rTMS治疗。

NAA是正常神经元的标志物，主要位于2.02ppm水平，是MRS谱线的最高峰，主要位于神经元的胞体和其轴索中。当NAA减少时往往提示神经元减少或功能障碍。对于抑郁症患者额叶1H-MRS NAA的变化文献多有报道但是结果都不尽相同。林明方等［7］的研究显示，首发抑郁症患者双侧额叶的NNA/Cr值无明显变化，另有研究报道抑郁症患者双侧额叶及颞叶皮层的NAA/Cr明显下降［8］。而本研究显示病例组与健康对照组的NAA/Cr无明显变化，笔者推测这可能是由于病人选择不同，如抑郁症患者的类型和程度，是否经过药物治疗等。1H-MRS空间定位方式是另一个可能的影响因素，单体素激励回波采集序列有可能造成近50%的信号丢失，而点解析波谱序列在选择TE时间较长的扫描是会造成短T2时间代谢产物的丢失。本研究所采用的三维多体素扫描技术，虽然覆盖范围广、扫描效率高，但是容易受到体素外信号的干扰，对磁场的均匀性要求更高，谱线的稳定性不如单体素。

谷氨酸类化合物Glx峰代表的是谷氨酸、谷氨酰氨复合物，它们是谷氨酸一谷氨酰氨循环的组成部分。由于J-偶联的中用，常规1H-MRS扫描序列中并不能准确区别Glu和Gln的化学位移，只能粗略的估算Glx的相对浓度，本研究显示Glx/Cr无论是病例组与健康者的对照，还是在rTMS治疗前后都没有明显的变化。高成阁［9］等研究显示，首发重型抑郁症患者的右侧额叶和左侧海马Glx/Cr无明显变化。通过解剖学的研究已经证实，抑郁症患者前额叶等部位的胶质细胞数量减少，而Cho 主要位于胶质细胞内，理论上说抑郁症患者脑内病变部位的Cho会减少。但是本研究表明健康组与对照组额叶的前额叶的Cho/Cr无统计学差异，与该理论推测并不一致。但是经rTMS治疗有效组左侧前额叶Cho/Cr有增加的趋势，并没有达到统计学差异，而治疗无效组Cho/Cr的变化则没有这种趋势。笔者推测这种结果可能和样本数较少有关，也在一定程度上表明rTMS治疗有效可能在一定程度上增强了病变区域胶质细胞的功能或数量，当然这种推论尚需要病理学的进一步证实。

在本研究中 rTMS 治疗有效者左侧前额叶背外侧m I/Cr 明显增高。显示有效的 rTMS 治疗可能改善神经胶质细胞功能。神经胶质细胞储存肌醇，并把它输送到神经元转化为磷脂酰肌醇循环的前体。因此肌醇的变化反映了细胞内信号转导系统的变化。治疗有效后恢复正常的肌醇水平不仅反映了神经胶质活动的变化，也可能包含了神经元的功能活动［10］。肌醇增高也可能是抑郁症状缓解的标志。近年来神经病理学研究发现发现胶质细胞的活动能触发大脑血流活动［11］，而 rTMS治疗缓解的病人脑前额叶的血流和代谢都得到了增加［12］，因此从一定程度说明抑郁症患者脑功能的改变是一个复杂、多种因素作用的过程。

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