石 琳，程 志，吴 艺，吕殿亮，冯 磊，马秋玲， 张明明，郑晓静

(1.河南省中医院血液科，河南 郑州 450002； 2.西安市中医院内科，陕西 西安 710000)

三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病23例*

石 琳1，程 志1，吴 艺1，吕殿亮1，冯 磊1，马秋玲1， 张明明1，郑晓静2

(1.河南省中医院血液科，河南 郑州 450002； 2.西安市中医院内科，陕西 西安 710000)

目的：观察三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病的临床疗效。方法：选择本院收治的难治性白血病(非APL)患者46例，按照1∶1的比例随机分为两组。对照组给予MEA方案化疗。治疗组于MEA7天方案治疗1周后给予三氧化二砷注射液2周，两组均治疗2个疗程后判定疗效。结果：治疗组完全缓解10例，部分缓解3例，无缓解7例，缓解率65.00%；对照组完全缓解3例，部分缓解4例，无缓解14例，缓解率33.33%。两组对比，差别有统计学意义(P<0.05)。结论：三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病疗效确切。

难治性白血病/中西医结合疗法；三氧化二砷；临床观察

急性白血病的本质源于造血干细胞的恶性克隆，化疗是主要的治疗手段，虽然目前急性白血病的缓解率已达60～80%，但是难治性白血病(refractory leukemia，RL)仍占急性白血病患者的20%左右，其不易缓解，即使缓解也容易复发，复发后更难治[1]，成为影响白血病预后的主要原因。自上世纪70年代，三氧化二砷(As2O3)已被用于肿瘤的治疗，经几代人的探索发现，As2O3在诱导细胞凋亡、逆转耐药等方面优势突出，在急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗上取得重大突破，近年来在治疗难治性非APL、骨髓增生异常综合症(MDS)、非霍奇金淋巴瘤等方面的研究也逐渐增多。2010年3月—2013年11月，笔者采用三氧化二砷联合化疗治疗难治性白血病23例总结报道如下。

1 一般资料

选择河南省中医院血液科收治的难治性白血病患者46例。按照1∶1的比例随机分为治疗组和对照组，治疗组23例，男15例，女8例；年龄平均(46.55±15.66)岁；病程平均(1.25±0.50)a；其中M0 1例、M1 1例、 M2 7例、M44例、M5 3例，AML16例，ALL7例。对照组23例，男11例，女12例；年龄平均(38.95±12.56)岁；病程平均(1.28±0.52)a；其中M0 1例、M1 1例、 M2 8例、M42例、M53例，AML15例，ALL8例。两组一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 诊断标准

以中华医学会第四届全国难治性白血病学术研讨会制定的标准(2004年)为主。难治性急性髓性白血病(AML)符合下列条件之一者可诊断：①初治者经典方案诱导化疗2个疗程未获CR的；②首次CR后6个月内复发者(早期复发)；③首次CR后6个月后复发，且正规诱导化疗失败者(晚期复发)，④2次以上(含2次)复发者。难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)符合下列条件之一者可诊断：①对常规化疗方案无反应者，②经典诱导方案化疗2个疗程未CR者。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

符合诊断标准的非APL白血病，年龄<65岁，愿意接受砷剂、化疗治疗者，知情同意，志愿参加，依从性好，可随访者；且无严重肝肾功能、心电图异常者纳入。

3.2 排除病例标准

对砷过敏;合并严重感染、出血，病情危笃；孕乳期妇女；或有精神疾患；已接受有关治疗并可能影响观测指标者；未按规定用药，或加用其他相似药物，无法判定疗效者，以及资料不全失访者。脱落标准则为治疗过程中出现严重并症不宜继续进行研究者。

4 治疗方法

对照组给予MEA方案化疗1周，具体用法同治疗组。治疗组给予As2O3注射液10 mg(由黑龙江哈尔滨医大药业有限公司生产，批号2003034)加入5%葡萄糖液500 mL静脉滴注，1 d 1次，静滴时间每次为3～4 h，使用1周后加用MEA方案(米托蒽醌：5 mg～10 mg/m2，1～3 d；依托泊苷：50～100 mg/m2，1～5 d；阿糖胞苷：50～100 mg/m2，1～7 d)化疗，化疗结束后继续给予As2O32周。28 d为1个疗程。两组均治疗2个疗程后判定疗效。

5 观测指标及方法

①血常规：观察血涂片以及两组患者化疗后第1天、第14天血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)的数目，并分别比较其变化。②骨髓象：观察骨髓涂片，并比较两组患者化疗后第1天、第14天骨髓原始细胞较治疗前下降指数(MBDI)，MBDI(%)=(治疗前骨髓原始细胞比例-化疗后骨髓原始细胞比例)/治疗前骨髓原始细胞比例×100%。

6 疗效判定标准

按照《血液病诊断及疗效标准》[2]。完全缓解：无白血病细胞浸润所导致的临床症状和体征，生活接近正常；血象Hb≥100 g/L，或≥90 g/L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，外周血涂片分类中无白血病细胞；骨髓白血病细胞≤5%。部分缓解：骨髓白血病细胞>5%而≤20%；临床、血象中有一项未达CR标准者。未缓解：骨髓白血病细胞≥20%者；髓外有白血病细胞浸润。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 脱落情况

41例患者最终完成观察，治疗组2例难治性AML和1例难治性ALL患者因出现严重肺部感染未完成疗程，为脱落病例。对照组1例难治性AML患者因出现严重肺部感染未完成疗程，1例难治性ALL患者出血较重，未完成疗程，为脱落病例。

8.2 两组疗效对比

见表1。两组对比，经Ridit分析，u=2.34，P<0.05，差别有统计学意义。

表1 两组疗效对比

8.3 两组治疗前后Hb、PLT对比

见表2。

组 别例数Hb(g/L)治疗前化疗后第14天PLT(×109/L)治疗前化疗后第14天治疗组2058.10±7.6872.55±15.13**#63.15±19.00140.75±65.31**##对照组2160.23±5.8861.56±17.9765.58±15.2772.33±53.86

注：与同组治疗前对比，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01，#P<0.05。

8.4 两组治疗后MBDI变化对比

见表3。

组 别例数化疗后第1天化疗后第14天治疗组200.42±0.30#0.60±0.38##对照组210.23±0.280.29±0.31

注：与对照组治疗后对比，##P<0.01，#P<0.05。

9 不良反应

治疗组患者，完成治疗的20例患者中有3例出现转氨酶2倍左右的升高，予保肝治疗后恢复正常；1例发生尿素氮轻度升高，2例出现颜面部及双足踝部水肿，1例出现关节和肌肉痛，3例出现恶心、胃脘不适，均未影响治疗，于停药后消失；未出现胸腔积液、手足麻木以及心血管系统症状。

10 讨 论

白血病的发病和治疗是一个非常复杂的过程，近年来，虽然白血病的缓解率逐年上升，但因为难治性白血病(RL)的存在，白血病患者长期无病生存率仍旧不理想。这在很大程度上与白血病细胞多药耐药(MDR)有关。研究表明：MDR阳性组的白血病患者的CR率仅为21.5%，而MDR阴性组的CR率高达66%以上[3]。多药耐药使得RL对化疗反应差，诱导缓解率降低，复发率升高，而导致生存期变短，是急性白血病临床治疗中的难题，复发耐药成为RL不能根治的主要原因。多耐药蛋白能够使白血病细胞内的化疗药物浓度下降，不能完全发挥其细胞毒作用，因此，抑制MDR的产生，成为提高白血病CR率的关键所在[4]。

AS2O3由中药砒霜中提取，根据中医学“以毒攻毒”理论，越来越多地用于恶性疾病的治疗，尤其对恶性血液病有科学的使用依据[5]。其治疗白血病，可直接杀伤白血病细胞，诱导白血病细胞分化，促进白血病细胞凋亡。研究表明：AS2O3可调节与细胞凋亡有关的多种基因如Bcl-2基因、Bax基因、活化半光氨酸激酶caspase 3基因等的表达[6-9]；As2O3与还原型谷胱甘肽结合促进细胞凋亡[10]，并以剂量依赖方式使细胞周期阻滞从而抑制细胞增殖；可抑制骨髓血管生成，使其在蛋白水平白血病细胞 VEGF 的表达受抑，从而抑制白血病细胞生长[11]；As2O3还可诱导K562/ADM等耐药白血病细胞通过内质网-线粒体途径凋亡，而诱导对药物敏感的白血病细胞(K562)通过经典的线粒体途径发生凋亡[12]。现代研究表明：As2O3有去甲基化作用[13]，而去甲基化治疗目前在治疗MDS、继发性白血病乃至难治性白血病方面越来越受到重视。

总之，As2O3作为从中药中提取的药物其作用机制是多方面的，从不同的角度和层面发挥其“以毒攻毒”抗肿瘤作用。笔者观察到使用As2O3联合化疗治疗难治性非APL白血病较单纯西药化疗具有明显优势，其中髓系白血病患者的外周血原始细胞均出现了不同程度的向成熟阶段分化，淋巴细胞白血病患者则无此现象，这与之前的临床观察是一致的[14]。笔者设计As2O3使用1周后联合化疗，目的是通过其抑制多药耐药以便细胞毒药物更好地发挥杀死白血病细胞的作用。通过临床观察分析，治疗组患者治疗后血红蛋白、血小板均较对照组明显上升，尤其是血小板的变化更明显。As2O3能有效降低骨髓原始细胞数目，提高其缓解率。提示在临床中对难治性白血病患者，可选择联合As2O3提高CR率，延长生存时间，改善生活质量，并为进行造血干细胞移植等更积极的治疗争取时间。但需要大样本以及更长期深入的研究。

11 参考文献

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(编辑 田晨辉)

1001-6910(2015)10-0016-03 ·临床研究·

R733.71

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.10.08

程志，主任医师，chzhi63@163.com

河南省科委重点攻关项目(082300450090)

2015-05-05；

2015-06-17