张敏，樊巧玲

(南京中医药大学，南京 210046)

大肠癌肝转移的综合治疗研究进展

张敏，樊巧玲

(南京中医药大学，南京 210046)

摘要：大肠癌发生肝转移是影响大肠癌预后的重要因素，手术切除是唯一可能有效的治愈手段，但多数患者诊断时已经失去手术时机，多学科综合治疗是大肠癌肝转移的最佳治疗策略。综合治疗方案包括手术切除、新辅助化疗、肝动脉化疗栓塞、放射疗法、射频消融术、冷冻疗法、无水乙醇注射治疗等。一种或多种方法联合应用可明显提高患者的生存率、改善生活质量。

关键词：肠肿瘤；大肠癌；肝肿瘤；肝切除术；新辅助化疗；肝动脉栓塞化疗术

大肠癌致死的重要原因是肝转移，在大肠癌疾病的发展进程中，约50%的患者被诊断为发生肝转移，15%～25%的大肠癌患者伴同时性肝转移，20%～25%的患者发生异时性肝转移。合理地选择治疗方案是改善大肠癌肝转移患者预后、延长生存期的有效方法。现将大肠癌肝转移的综合治疗进展情况综述如下。

1手术治疗

1.1肝切除术的适应证、禁忌证肝转移灶切除术是唯一可能治愈大肠癌肝转移的方法，术后5年生存率可达30%～58%，中位生存期为28～46个月。对于无明显手术禁忌证的患者，肝切除术的疗效明显优于非手术治疗。随着肝切除技术的不断发展，手术指征逐渐放宽。手术的原则是保留足够的正常肝储备功能和保证切缘阴性。若肝功能正常，肝组织保留25%以上者，手术切除是安全可行的。Neumann等[1]指出，大肠癌肝转移的手术适应证包括：排除非手术切除的肝外转移表现；肝实质累计<75%；肝静脉累及数不超过3个，肝段累及数不超过7个；无肝功能不全、Child B级或C级肝硬化等情况；无严重并发症存在。

1.2同期手术与非同期手术的选择对大肠癌肝转移是采取同期切除或分期切除，目前尚有争论。Bipat等[2]主张切除原发灶2～3个月后再行肝转移灶切除，也有倾向于同期切除原发灶和肝转移灶[3]。周伟平等[4]认为以下情况可考虑同期切除原发灶和转移灶：原发灶能根治性切除；转移灶不超过4个，肝切除量<50%；位于升结肠、横结肠及降结肠的肿瘤，能一个切口同时行肠切除及肝转移灶切除。以前认为切除大肠癌肝脏转移灶有3个基本原则：尽可能切除全部转移病灶，切缘距肿瘤>1 cm，保留30%以上的正常肝组织。不能将切缘距肿瘤>1 cm做为切除完全的标准。Pawlik等[5]通过观察557例大肠癌肝转移肝切除术后生存情况，129例切缘在1～4 mm、85例切缘在5～9 mm和298例切缘≥1 cm，患者的5年生存率分别为62.3%、71.1%和63.0%，复发率分别为39%、41%和39%。因此只要切缘阴性，即可认为手术切除彻底。

1.3术后复发的监测及处理肝切除术是大肠癌肝转移治疗的最佳方案，但仍有60%～70%的患者出现术后复发。其中约50%的患者仍为肝脏转移，若复发灶小及数量少(<3个)仍可考虑行再次手术切除术。局限于肝内的大肠癌复发的治疗可考虑行多次肝切除。血清肿瘤标志物CEA、CA199结合影像学检查为肝转移手术后复发再手术指征的重要参考依据。Dexiang等[6]指出，若肝转移灶数≥4个，最大肝转移灶≥5 cm，血清CEA≥5 ng/mL，CA199≥37 U/mL，为预后不良因素。Inoue等[7]观察108例患者大肠癌肝转移肝切除术后的预后情况，其1、2、3、5年生存率分别为90.5%、77.8%、63.2%和51.6%，手术切缘以及手术的方式并不是患者的重要预后因素，结直肠肿瘤的深度及术后血清CA199的水平可作为影响无瘤生存率的重要因素。

2非手术治疗

目前为止，仅10%～20%的大肠癌肝转移患者能进行根治性切除，大多数患者由于肿瘤较大、肝储备功能差、全身情况差等因素，不能行肝转移灶切除。为了提高大肠癌肝转移患者手术切除的可能性，多种非手术治疗措施被广泛应用于临床。

2.1新辅助化疗新辅助化疗是指在恶性肿瘤实施手术或放疗前应用的全身性化疗。新辅助化疗是对肿瘤细胞的减量治疗，通过术前化疗减小肿瘤负荷，从而提高手术完全切除率、减少复发率和预防远处转移、延长患者生存期。目前公认FOLFOX为一线方案，无效者可改用FOLFIRI方案。分子靶向治疗又使化疗效果大幅提高，其中以血管内皮细胞生长因子受体拮抗剂贝伐单抗和表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗为主。叶盛威等[8]对51例不可切除的大肠癌肝转移患者行术前CapeOX方案化疗，缓解率为43.1%，其中15例行治愈性切除。Wakai等[9]发现新辅助化疗的患者肝内微转移灶明显少于未进行新辅助化疗的患者。Masi等[10]发现以奥沙利铂和(或)伊立替康为主的新辅助化疗可显著提高不可切除大肠癌肝转移患者的可切除率。新辅助化疗还可了解肿瘤对化疗药物的敏感性，合理选择敏感药物。新辅助化疗可以给不可手术切除的大肠癌肝转移患者带来手术切除的希望，但化疗药物所引起的肝损伤也值得关注。氟尿嘧啶的肝毒性较明确，可导致肝实质的结节性增生、胆管纤维化和狭窄，增加患者术后感染的机会[11]；而伊立替康可引起脂肪肝炎，可导致术后患者肝功能障碍和肝再生能力受损，发生率高达50%；奥沙利铂可引起肝窦阻塞综合征，可能增加术中出血风险和减少肝功能储备[12]。因此，在实施新辅助化疗时一定要考虑具体给药方案以及化疗持续时间等问题，进行个体化治疗，将新辅助化疗的益处发挥到最大。

2.4射频消融射频消融是在超声、CT等及腔镜引导下或术中直视下，将电极针直接导入肿瘤组织，通过射频电流在电极针周围产生离子震荡导致发热，靶区温度可高达70～100 ℃，使电极针周围组织发生热凝固性坏死，达到治疗肿瘤的目的。在大肠癌肝转移治疗中，射频消融得到了较广泛的应用且疗效确切[24]。射频消融的主要适应证为：病灶直径≤4 cm，数目不超过3个，且无肝外转移，但若病灶直径或数目超过上述标准或已有肝外转移，可以酌情进行姑息性治疗。崔彦等[25]应用经皮射频消融治疗大肠癌肝转移55个病灶，3.0 cm以下转移灶完全坏死率达92.9%，3.1～5.0 cm的肿瘤完全坏死率为73.3%，病灶>5 cm者均未完全坏死；1、2、3年生存率分别为87.1%、77.5%和54.8%。顾仰葵等[26]对52个术后可切除性大肠癌肝转移灶进行射频消融，中位生存期为39.8个月，3年生存率为42.6%。Veltri等[27]指出大肠癌肝转移患者应用射频消融后的预后及生存率与转移灶的大小有着密切的关系。转移灶的直径≤3.0 cm，且无肝外转移的患者，应用射频消融后的预后更好。对262例大肠癌肝转移患者应用射频消融后的生存情况进行分析观察，认为转移灶直径≤3 cm的患者，其中位生存期为41.0个月；转移灶直径>3 cm的患者，中位生存期仅为21.7个月；最大转移灶直径≤2.5 cm时，其中位生存期可延长至45.2个月；转移灶直径>3.5 cm的患者，中位生存期降至18.5个月，而有肝外转移比无肝外转移患者射频消融后中位生存期明显缩短。Van等[28]也指出射频消融可作为不可切除的大肠癌肝转移患者的选择，其疗效取决于转移灶的大小、数量及位置，术后平均生存期为56个月，1、3、5、8年生存率分别为93%、77%、36%、24%。虽然射频消融对大肠癌肝转移灶的治疗效果明显，且具有创伤性小的优势，可以显著提高患者的生存期。但也有学者认为射频消融有更高的切缘复发率及肝内转移风险。Oshowo等[29]分析应用射频消融与外科切除术治疗大肠癌孤立性肝转移，两者中位生存期分别为37、41个月，疗效相当。Abdalla等[30]比较对于不可切除的大肠癌肝转移的射频消融与单纯化疗，前者明显改善了患者的生存率，4年生存率达到了22%。由于其与手术切除相比，有更高的切缘复发率以及较短的总生存期，射频消融并不能作为大肠癌肝转移患者的治疗首选，主要作为不能实施手术切除的肝转移患者以及具有很大手术风险患者的一种选择[31]。

2.5局部冷冻疗法局部冷冻治疗是通过一个探针将液氮注入到病变位置，同时在病灶形成冰球实施治疗。一般冷冻时间持续20 min，溶解时间10 min，通常每个病灶进行2个冷冻—溶解周期。这一方法安全性好，可治疗单个或多个肝转移灶。但是该方法不适于病灶>4 cm的转移肿瘤，有时还需借助开腹手术或腹腔镜辅助，因为过大的探针在经皮穿刺时可能会造成较大创伤。徐克成等[32]于超声或CT引导下，对326例不能手术切除的大肠癌肝转移患者进行经皮冷冻治疗，治疗后3个月，在280例接受CT随访者中，冷冻病灶完全反应者占14.6%，部分反应占41.1%，稳定占24.3%，进展占20.0%。中位随访期为36个月，复发率41.7%。全部病例中位存活期为29个月。治疗后第1、2、3、4、5年存活率分别为78%、62%、41%、34%和23%。

2.6无水乙醇注射治疗无水乙醇通过弥散进入肿瘤细胞，使其产生凝固性坏死，并不断向肿瘤四周扩散，对于有胞膜的肿瘤效果明显，并能显著提高患者免疫功能。无水乙醇注射治疗对肝脏原发和继发的肿瘤有效，甚至对于肝脏功能B级或者在肝实质中央，紧靠重要管道结构的肿瘤均有效果。何俊等[33]应用超声引导经皮肝内肿瘤穿刺注射无水乙醇治疗结肠癌肝转移20例，1～2次/周，4～6次为1个疗程，结果显示患者治疗后全身情况好转，症状减轻或消失，饮食明显增加，生活质量提高，无严重并发症发生，其半年、1、2、3年生存率分别为100%、70%、40%、10%，中位总生存期为17个月。

大肠癌肝转移是大肠癌患者死亡的主要原因，但经过积极有效的治疗，仍能取得较高的5年生存率。手术切除是唯一可能治愈的方法，但并非所有患者都适合手术切除，多数患者肝切除术后仍可能复发。以手术治疗为主的综合治疗越来越得到相关学科的重视。新辅助化疗、TACE、放射疗法、射频消融、冷冻疗法、无水酒精注射等方法均是大肠癌肝转移手术治疗的有益补充。虽然各种治疗方法都有一定的缺陷及不足，但对于不可手术切除的患者，可起到延长其生存期、改善生存质量及创造最佳手术时机的重要作用。因此，结合患者的具体情况选择合适的治疗方案，实行个体化的、多学科的综合治疗，是改善大肠癌肝转移患者预后的良好选择。

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(收稿日期：2014-10-06)

通信作者：樊巧玲

中图分类号：R730.58

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)07-0093-04

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.037