陈曦，张海洋，孔繁亮，吴同果(暨南大学附属珠海医院、珠海市人民医院，广东珠海59000;暨南大学附属红会医院，广州市红十字会医院)

替格瑞洛联合西洛他唑在ACS患者PCI术后抗血小板治疗中的应用

陈曦1，张海洋2，孔繁亮2，吴同果2
(1暨南大学附属珠海医院、珠海市人民医院，广东珠海519000;2暨南大学附属红会医院，广州市红十字会医院)

摘要:目的探讨替格瑞洛联合西洛他唑治疗氯吡格雷抵抗且不能耐受阿司匹林的急性冠脉综合征(ACS)的疗效与安全性。方法选择行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗且置入药物洗脱支架并存在氯吡格雷抵抗的ACS患者86例，均给予替格瑞洛代替治疗。根据患者能否耐受阿司匹林分为阿司匹林组(n=51)和西洛他唑组(n=35)。分别于用药7、14 d时采用全血电阻抗法检测患者的血小板聚集程度，术后随访3个月，观察两组血小板聚集程度及主要不良心血管事件(MACE)、呼吸困难的发生情况。结果7、14 d时阿司匹林组花生四烯酸诱导的血小板聚集程度均显著低于西洛他唑组(P均＜0.01)。两组MACE和呼吸困难的发生率比较差异均无统计学意义，西洛他唑组出血事件发生率显著低于阿司匹林组(P=0.01)。结论氯吡格雷抵抗及不能耐受阿司匹林抗血小板治疗的ACS患者PCI术后采用替格瑞洛联合西洛他唑代替治疗均安全有效。

关键词:替格瑞洛;西洛他唑;急性冠脉综合征;血小板聚集

经皮冠状动脉介入(PCI)是急性冠脉综合征(ACS)患者冠脉血流重建的最佳治疗方法，阿司匹林联合氯吡格雷是抗血小板治疗的基础。然而部分患者存在氯吡格雷抵抗，易形成冠脉内急性及亚急性血栓，尤其是支架相关血栓形成，导致心血管事件发生率、病死率增加［1，2］。而阿司匹林易致消化道出血，合并消化性溃疡的患者不能耐受，即使联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂仍会增加消化道出血风险。替格瑞洛为新一代P2Y12受体阻滞剂，与氯吡格雷相比，治疗的相对风险进一步降低［3］。西洛他唑具有抗血小板聚集、抑制血管内膜病理性增殖等作用，能使PCI术后患者获益［4，5］。本研究观察了替格瑞洛与西洛他唑联合抗血小板治疗的疗效及安全性。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2013年11月～2014年6月暨南大学附属红会医院收治的行PCI治疗且存在氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反应ACS患者86例，男68例、女24例，年龄(67.3±12.3)岁。其中急性ST段抬高型心肌梗死44例(STEMI)，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI) 12例，不稳定型心绞痛(UA) 30例。入选标准: ACS患者PCI术前常规服用氯吡格雷3 d后，采用全血电阻抗法(WBIA)检测二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率，将血小板聚集功能抑制率＜30%或血小板聚集率≥70%定义为氯吡格雷抵抗或对氯吡格雷低反应［6］;长期服用氯吡格雷的ACS患者的血小板聚集率超过正常人标准(ADP诱导6～14 Ohms，胶原诱导15～31 Ohms)。排除标准:2个月内曾行冠状动脉搭桥术、6个月内曾行PCI治疗;正在服用替格瑞洛或普拉格雷;过去1周内使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂以及抗凝治疗;溶栓治疗;严重肝功能不全、肝硬化病史、凝血功能异常;肺疾病史;严重的未控制的高血压(SBP≥180 mmHg) ; 6周内有大手术或严重创伤史、6个月内有出血性脑卒中史以及6个月内有消化道出血史;妊娠; PLT＜100× 109/L，Hb＜10 g/L;失访患者。既往服用阿司匹林致上消化道出血、有消化道溃疡史、服用阿司匹林导致严重消化道反应(如呕吐、上腹部疼痛)以及有G-6-PD缺乏病史者35例纳入西洛他唑组，其余51例继续服用阿司匹林，纳入阿司匹林组。两组年龄、性别、合并高血压病、糖尿病、肾功能不全及吸烟等情况具有可比性。

1.2治疗方法两组均行PCI术，植入药物洗脱支架(DES)。均于PCI术前即刻给予替格瑞洛负荷量180 mg顿服、术后给予标准剂量90 mg、2次/d口服;阿司匹林组给予阿司匹林100 mg、1次/d口服，西洛他唑组给予西洛他唑100 mg、2次/d口服。两组其他用药按ACS指南治疗，合并高血压者首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合β受体阻滞剂治疗，合并糖尿病患者首选胰岛素治疗，患者血压、血糖控制均达标，用药情况具有可比性。

1.3观察指标患者于更换服用替格瑞洛后7、14 d采用WBIA检测血小板聚集程度。应用美国CHRONOLOG 590-2D血小板分析仪，诱导剂为花生四烯酸(AA，终浓度10 μmol/L)及胶原(COL，终浓度2 μmol/L)。抽血后3 h内完成检测。随访3个月，比较两组血小板聚集程度及主要不良心血管事件(MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死或再梗死、复发性心绞痛、心功能恶化、靶血管再次血运重建、脑卒中等)发生情况。依据心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)出血分级标准［10］:主要出血:颅内出血或临床可见出血，Hb下降≥5 g/dL;小出血:临床可见出血，Hb下降3～5 g/dL;轻微出血:临床可见出血，Hb下降＜3 g/dL。依据PLATO研究对替格瑞洛引起的呼吸困难程度进行分层，重度:呼吸困难导致正常体力活动无法完成;中度:可耐受但影响正常体力活动的呼吸困难;轻度:感觉轻微呼吸困难，易耐受，不影响正常活动。

1.4统计学方法采用SPSS19.0统计软件，正态分布的计量资料以珋x±s表示，组间比较用独立样本t检验，非正态分布采用中位数表示，采用秩和检验;计数资料以率表示，用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗后两组血小板聚集程度用药后7、14 d，阿司匹林组AA诱导的血小板聚集程度均较西洛他唑组偏低(P均＜0.01)，两组COL诱导的血小板聚集程度比较差异均无统计学意义。见表1。

表1　两组血小板聚集程度比较(±s)

注:与阿司匹林组比较，*P＜0.01。

组别　n 血小板聚集程度AA　COL阿司匹林组51 7 d　0.09±0.13　13.28±4.71 14 d　0.45±0.21　14.59±5.01西洛他唑组　35 7 d　1.56±1.86*　13.14±4.32 14 d　1.73±1.79*13.04±4.66

2.2两组MACE、出血及呼吸困难时间发生情况

短期随访3个月，两组均无靶血管再次血运重建，阿司匹林组发生MACE16例、出血13例、呼吸困难4例，西洛他唑组分别为8、3、2例，两组MACE、呼吸困难发生率比较，P＞0.05，西洛他唑组出血事件发生率低于阿司匹林组(P＜0.05)。见表2。

3　讨论

目前我国冠心病PCI术后患者仍以阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗为主，氯吡格雷抵抗和阿司匹林致消化道出血等仍是临床中需要解决的问题。替格瑞洛是一种新型口服、可逆、无需经过肝脏生物转化作用、起效更快的ADP受体P2Y12拮抗剂。2012年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死治疗指南推荐替格瑞洛可作为氯吡格雷的替代药物(推荐级别Ⅰb)［8］。消化道出血是ACS患者预后不良的重要影响因素，冠心病患者服用阿司匹林致消化道出血是临床常见的问题。西洛他唑主要通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性及腺苷的再摄取，发挥抗血小板聚集、抑制血管内膜病理性增殖等多种药理作用，用于PCI术后患者可获得满意效果。

我们前期研究证实，西洛他唑联合氯吡格雷与阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板聚集的效果差异无统计学意义，同时也能降低出血风险［9］。本研究显示，给予氯吡格雷抵抗患者替格瑞洛联合阿司匹林、替格瑞洛联合西洛他唑，在血小板聚集抑制方面，阿司匹林组AA诱导的血小板聚集程度较西洛他唑作用明显，但后期随访发现两组疗效无明显差异。两组均无心源性死亡和靶血管再次血运重建治疗，两组MACE发生率比较差异均无统计学意义。替格瑞洛诱发呼吸困难的机制可能与替格瑞洛抑制红细胞再摄取腺苷以及作为三磷酸腺苷类似物有刺激支气管的作用有关。两组呼吸困难事件发生率比较差异无统计学意义，对呼吸困难、心率减慢等药物不良反应仍需更大规模的临床实验验证。西洛他唑组总出血事件发生率低于阿司匹林组，这一结果与阿司匹林组抑制血小板聚集程度较西洛他唑组作用更为明显的结果相关。两组随访期间未发现颅内出血，出血患者多为皮肤黏膜自发紫癜或瘀斑，少数患者鼻出血，但不影响继续治疗。因此替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板治疗时应注意控制阿司匹林的剂量，减少出血事件发生。

综上所述，ACS患者在服用替格瑞洛的基础上联合阿司匹林和西洛他唑是安全的，对于不能耐受阿司匹林患者可选择西洛他唑代替治疗。

参考文献:

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［9］张海洋，赵强，吴同果，等.西洛他唑治疗不能耐受阿司匹林的急性冠状动脉综合征患者的疗效与安全性［J］.中华临床医师杂志(电子版)，2013，11(21) : 9538-9541.

(收稿日期:2015-01-23)

通信作者:吴同果

基金项目:广东省产业技术研究与开发资金计划(2010B080702010)。

文章编号:1002-266X(2015)18-0043-03

文献标志码:B

中图分类号:R541.4

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.015