王超，姜行康，李慧，齐士勇，徐勇(天津医科大学第二医院，天津市泌尿外科研究所，天津300211)

上尿路尿路上皮癌根治术后膀胱肿瘤复发的危险因素分析

王超，姜行康，李慧，齐士勇，徐勇
(天津医科大学第二医院，天津市泌尿外科研究所，天津300211)

摘要:目的探讨上尿路尿路上皮癌(UUT-UC)患者行根治性肾输尿管切除术(RNU)后膀胱肿瘤复发的危险因素。方法对209例行RNU的UUT-UC患者进行术后随访，记录膀胱肿瘤复发情况。分析UUT-UC的临床病理特征与术后膀胱肿瘤复发的关系，用Log-rank检验比较生存曲线。结果209例患者中，术后膀胱肿瘤复发59例(28.2%)。肿瘤多发者的膀胱肿瘤复发率为46.0%，明显高于单发者的22.0% (P＜0.01) ;术前行输尿管镜检者的膀胱肿瘤复发率为46.7%，明显高于未行输尿管镜检者的31.5%(P＜0.01)。结论UUT-UC患者的肿瘤病灶数以及术前是否行输尿管镜检术可作为判断患者根治性肾输尿管切除术后膀胱肿瘤复发的危险因素。

关键词:尿路上皮癌;根治性肾输尿管切除术;膀胱癌;肿瘤复发;肿瘤多灶性;输尿管镜检术

上尿路尿路上皮癌(UUT-UC)是指累及肾盏至远端输尿管之间的恶性肿瘤新生物，占全部尿路上皮肿瘤的5%［1］。根治性肾输尿管切除术(RNU)及膀胱袖口状切除术是目前公认的UUT-UC治疗的金标准，但术后仍有约15%～50%的患者随访期间出现膀胱肿瘤复发［2］，增加了手术并发症的风险及治疗费用，并且远期有行根治性膀胱切除的可能［3］。目前关于UUT-UC患者术后膀胱肿瘤复发的高危因素尚无统一意见。本研究通过回顾性分析，探讨RNU术后膀胱肿瘤复发的高危因素，为临床防治提供依据。

1　资料与方法

1.1临床资料收集天津医科大学第二医院2001 年3月～2013年9月收治的肾盂输尿管肿瘤患者209例，均经开放性或腹腔镜RNU后病理确诊为UUT-UC。男125例、女84例，年龄31～84岁、平均66.5岁。肿瘤位于左侧125例、右侧84例，位于肾盂174例、输尿管35例，单发肿瘤155例、多发肿瘤54例，肿瘤直径＜3 cm 130例、≥3 cm 79例，行开放手术126例、腹腔镜手术83例，术前行输尿管镜检60例。入选标准:术前无膀胱肿瘤病史，无合并膀胱肿瘤和远处转移，术前未进行放化疗，术后行规范化膀胱药物灌注化疗，随访资料完整。

1.2随访方法采用门诊复诊、病例查询及电话随访等方式。RNU术后第1年内每3个月复查1次，第2年开始每6个月1次，第3年后每年1次，复查内容包括泌尿系B超、膀胱镜检查等。随访截止时间为2014年6月。随访期间，经病理诊断为膀胱移行细胞癌者定义为膀胱肿瘤复发;自RNU到发现膀胱肿瘤复发的时间定义为术后膀胱肿瘤无复发生存期; RNU术后膀胱肿瘤未复发人数占总人数的比例定义为膀胱肿瘤无复发生存率。

1.3统计学方法采用SPSS16.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验，生存曲线的绘制采用Kaplan-Meier法，生存曲线比较用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1根治术后膀胱肿瘤复发率及预后共随访7 ～80 (39.0±5.2)个月，膀胱肿瘤复发59例(28.2%)，未复发150例(71.8%)，死亡39例(11例死于RUN根治术后的远处转移，28例死于非UUT-UC肿瘤的其他疾病)。复发膀胱肿瘤的病理分期: pTa期22例，pT1期34例，pT2期2例，pT3期1例;病理分级:上皮内瘤变5例，低级别30例，高级别24例。

2.2根治术后膀胱肿瘤复发的危险因素肿瘤病灶数量、术前是否行输尿管镜检对术后膀胱肿瘤复发有显著影响(P均＜0.01)。见表1。

2.3肿瘤病灶数量、术前输尿管镜检对患者膀胱肿瘤无复发生存率的影响Kaplan-Meier生存曲线显示，UUT-UC肿瘤多灶性、RNU根治术前行输尿管镜检术是术后膀胱内肿瘤高复发的危险因素(P分别为0.003、0.031)。

3　讨论

UUT-UC患者行RNU后，膀胱复发率仍较高，其原因可能与肿瘤腔内种植、肿瘤迁移、尿路上皮的癌变等有关。研究认为，膀胱内复发的高危因素包括性别、肿瘤位置、多发肿瘤和病理分级分期等。本研究中，膀胱肿瘤复发率为28.2%，且大部分复发在术后2年内发生，与以往文献报道一致。关于UUT-UC术后膀胱肿瘤复发的肿瘤多灶性能否作为危险因素，多数学者认为肿瘤多灶性可以预测根治术后膀胱肿瘤的复发，但也有学者持不同意见［4～6］。

本研究发现，肿瘤多灶性是根治术后膀胱肿瘤复发的独立高危因素，其中肿瘤多发者的膀胱肿瘤复发率为46.0%，单发者仅22.0%。目前关于尿路上皮癌肿瘤多灶性的理论有两种，即单克隆腔内种植学说和多克隆区域癌化学说。单克隆腔内种植学说认为，多发性肿瘤是一个单一遗传转化的细胞种植于上皮所致，低级别快速生长的移行上皮细胞癌支持这种学说［7］。临床上UUT-UC行RNU后肿瘤顺尿流方向下位转移至膀胱的现象较常见，而膀胱肿瘤切除后逆尿流方向上位转移至上尿路的现象较少见，也为单克隆腔内种植学说提供了临床证据。当然上述膀胱肿瘤更易复发的现象除了与尿流方向引起的肿瘤种植有关外，还与膀胱接触致癌物质时间较长、较多的膀胱内尿路上皮细胞更易随机发生癌变有关［8］。与单克隆腔内种植学说相反，多克隆区域癌化学说认为，接触致癌物质导致在不同位置发生互不相关的肿瘤，尤其是膀胱癌多在若干年后再发更是支持这一点，然而该观点中术后复发膀胱肿瘤并不是复发，而是UUT-UC在术后发生的原发肿瘤［9］。目前膀胱肿瘤复发的克隆和局部变异病因学说仍未解决，也可能两种机制均发挥作用。

输尿管镜是上尿路肿瘤检查和治疗最重要的手段，其确诊率从单用排泄性或逆行性尿路造影检查的75%提高到联合输尿管镜后的85%～90%［1］。此外，输尿管镜还可以钳夹标本对可疑灶进行精确活检，输尿管镜活检术与术后病理检查标本的诊断符合率为78%～92%。然而本研究发现，术前诊断性输尿管镜检查可作为一项独立的危险因素预测UUT-UC术后膀胱肿瘤复发，其中输尿管镜检术组的膀胱肿瘤复发率为46.7%，而未行输尿管镜检组复发率仅为31.5%。Luo等［10］报道，诊断性输尿管镜检查可以作为UUT-UC术后膀胱肿瘤复发的独立危险因素，检查组复发率为40.9%，高于未检查组的27.8%。采用单克隆腔内种植学说可以解释这种现象，在输尿管镜操作和灌洗过程中，肿瘤细胞脱落沿尿流方向进行腔内种植或肿瘤细胞和其他细胞分离之后再次获得更新能力，细胞克隆的同时不断扩张，向周边蔓延，最后在膀胱位置逐渐发展成膀胱肿瘤。所以虽然输尿管镜对诊断及治疗有诸多优势，但并不是所有疑似上尿路肿瘤患者都需要进行输尿管检查术，只有在传统影像学检查后诊断尚存疑虑时，或输尿管镜检查术可能会改变患者治疗方案的情况下，如考虑内镜下切除，可以进行输尿管检查术。

本研究显示，肿瘤位置、肿瘤直径、病理分级和分期与膀胱肿瘤复发无明显相关。尽管下段输尿管肿瘤在行输尿管分离术及膀胱袖口状切除术时容易使肿瘤细胞溢出到膀胱内，但仍可以通过早期切除输尿管远端来预防肿瘤细胞的播散。此外，病理分级和分期对膀胱内肿瘤复发的影响仍有争议，因为较晚的分期或较高的分级因为预后较差，在出现膀胱肿瘤复发之前就可能死亡，会减少膀胱肿瘤复发率。而对于UUT-UC患者肿瘤的位置、大小和根治性术后膀胱内肿瘤复发的讨论仍然也未能达成一致。有研究认为，男性患者在RNU术后有更高膀胱内复发的风险，对于性别相关的混杂因素(如烟草暴露)严重影响结果的稳定性。总之，对UUT-UC 行RNU后的胱肿瘤复发危险因素的探讨，仍需要更大规模、高质量、多中心的前瞻性研究。

综上所述，UUT-UC行RNU根治术后膀胱内肿瘤复发率较高，且大部分复发在术后2年内发生。UUT-UC的肿瘤多灶性和术前输尿管检查可作为根治术后肿瘤复发的重要的独立危险因素。UUT-UC多发肿瘤患者应适当调整治疗方案并密切随访，尽量避免术前不必要的输尿管镜检查。

参考文献:

［1］Rouprêt M，Babjuk M，Compérat E，et al.European guidelines on upper tract urothelial carcinomas: 2013 update［J］.Eur Urol，2013，63(6) : 1059-1071.

［2］Seisen T，Granger B，Colin P，et al.A systematic review and meta-analysis of clinicopathologic factors linked to Intravesical recurrence after radical nephroureterectomy to treat upper tract urothelial carcinoma［J］.Eur Urol，2014，14(6) : 1218-1214.

［3］Ku JH，Choi WS，Kwak C，et al.Bladder cancer after nephroureterectomy in patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract［J］.Urol Oncol，2011，29(4) : 383-387.

［4］Xylinas E，Rink M，Cha EK，et al.Impact of distal ureter management on oncologic outcomes following radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma［J］.Eur Urol，2014，65 (1) : 210-217.

［5］Zou L，Zhang L，Zhang H，et al.Comparison of post-operative intravesical recurrence and oncological outcomes after open versus laparoscopic nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma［J］.World J Urol，2014，32(2) : 565-570.

［6］Fradet V，Mauermann J，Kassouf W，et al.Risk factors for bladder cancer recurrence after nephroureterectomy for upper tract urothelial tumors: results from the Canadian Upper Tract Collaboration［J］.Urol Oncol，2014，32(6) : 839-845.

［7］Habuchi T，Takahashi R，Yamada H，et al.Metachronous multifocal development of urothelial cancers by intraluminal seeding［J］.Lancet，1993，342(8879) : 1087-1088.

［8］Lughezzani G，Burger M，Margulis V，et al.Prognostic factors in upper urinary tract urothelial carcinomas: a comprehensive review of the current literature［J］.Eur Urol，2012，62(1) : 100-114.

［9］Kemper J，Reqier M，Stork A，et al.Improved visualization of the urinary tract in multidetecor CT urography (MDCTU) : analysis of individual acquisition delay and opacification using furosemide and low-dose test images［J］.J Comput Assist Tomogr，2007，30(5) : 751-757.

［10］Luo HL，Kang CH，Chen YT，et al.Diagnostic ureteroscopy independently correlates with intravesical recurrence after nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2013，20(9) : 3121-3126.

Risk factors for recurrence of bladder cancer after resection of upper urinary tract urothelial carcinoma

WANG Chao，JIANG Xing-kang，LI Hui，QI Shi-yong，XU Yong
(The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin Institute of Urology，Tianjin 300211，China)

Abstract:Objective To investigate the clinicopathological risk factors for intravesical recurrence (IVR) in patients undergoing radical nephroureterectomy (RNU) for upper urinary tract urothelial carcinoma (UUT-UC).Methods The postoperative follow-up was conducted in 209 patients who underwent RNU for UUT-UC，and the case of IVR was recorded.We analyzed the relationships between the clinical and pathological features of UUT-UC with IVR.The Log-rank test was used to calculate survival functions.ResultsOf 209 patients，59 cases (28.2%) developed IVR after RNU.The IVR rate of multifocal tumors was 46.0%，which was significantly higher than that of the single tumor (22.0%) (P＜0.01).The IVR rate in patients who underwent preoperative ureteroscopy was 46.7%，which was significantly higher than those who did not undergo ureteroscopy (31.5%) (P＜0.01).Conclusions Tumor multifocality and diagnostic ureteroscopy are the risk factors in developing IVR after RNU for UUT-UC.

Key words:upper urinary tract urothelial carcinoma; radical nephroureterectomy; urinary bladder carcinoma; neoplasm recurrence; neoplasm multifocality;ureteroscopy

(收稿日期:2015-01-06)

通信作者简介:徐勇(1955-)，男，教授。研究方向为泌尿系统肿瘤及前列腺疾病的基础与临床。E-mail: xuyong8816@ sina.com

作者简介:第一王超(1989-)，男，硕士在读。研究方向为泌尿外科。E-mail: wangchao5345@163.com

基金项目:天津市应用基础及前沿技术研究计划(12JCYBJC31400)。

文章编号:1002-266X(2015) 18-0018-03

文献标志码:A

中图分类号:R737.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.006