何润芝邓湘辉(长沙市中心医院　湖南　长沙　410004)

重症患者血液净化不同抗凝方式的比较

何润芝通讯作者邓湘辉
(长沙市中心医院湖南长沙410004)

摘要目的:比较重症患者血液净化中不同抗凝方式:低分子肝素抗凝( A组)、局部枸橼酸抗凝( B组)的效果及安全性。方法:回顾性分析我科自2014年10月至2015年03月行血液净化的27例重症患者资料，其中A组19例，B组8例，比较两组患者在血液净化效果(血液净化前后血清肌酐下降值)，安全性(出血、凝血事件，凝血功能)及死亡率等方面的差异。结果:两组患者在溶质清除率(血液净化前后血清肌酐下降值)、凝血功能方面无统计学差异，皆无明显出血事件，死亡率( A:26. 32%与B:37. 5%)差异可能与原发病有关，凝血事件方面B组优于A组。结论:血液净化中用局部枸橼酸抗凝安全、可行、有效，局部枸橼酸抗凝在重症患者尤其是高危出血风险的患者中具有良好的应用前景。

关键词血液净化;抗凝;低分子肝素;枸橼酸;重症患者

Comparison of different anticoagulation methods in blood purification in severe patients

Abstract Objective: To compare the effects and safety of different anticoagulant Methods low molecular weight heparin( A group) and regional citrate anticoagulation ( B group) in severe patients in blood purification. Methods: We analyzed retrospectively 27 cases of critically ill patients in our department from October in 2014 to March in 2015 for blood purification，including 19 cases of A group，8 cases of B group，the purification effects ( the decline in value of serum creatinine before and after blood purification)，safety ( hemorrhage，coagulant events，blood coagulate function) and the mortality of two groups were compared. Results: There was no significant difference in two groups in the solute clearance rate ( the decline in value of serum creatinine before and after blood purification)，and blood coagulate function. There were no hemorrhage. Differences of mortality( A:26. 32% and B:37. 5%) may be related to the primary disease. B group surpass than A group in coagulant events. Conclusion: Blood purification with regional citrate anticoagulation is safe，feasible，effective，there was a good prospect of application in regional citrate anticoagulation in severe patients，especially with high risk of bleeding.

Keywords blood purification; anticoagulant; low molecular weight heparin; citrate; severe patients

血液净化是指利用一定的仪器设备，将患者血液引流出体外，清除某些代谢废物、水分或有毒物质，再将血液引流回患者体内的过程。在治疗危重病患者时，连续性血液净化治疗常指连续性肾替代治疗( CRRT，continue renal replacement therapy)。血液净化时，人体血液在体外与滤器、管路接触，易激活凝血系统，使血液凝固，凝血可诱发炎症反应、可能诱发血栓栓塞性疾病，所以抗凝对于血液净化非常必要，抗凝不足将阻碍血液净化的顺利进行，但抗凝过度亦会带来一些不良反应［1］，如局部出血、出血性疾病等，甚至危及生命，血液净化过程中需要一种安全、可行、有效的抗凝技术。通过回顾我科2014年10月至2015年03月予低分子肝素或局部枸橼酸抗凝进行血液净化的患者资料共30例，剔除入科当天死亡的患者资料，分析有完整资料的27例患者资料，其中A组19例，B组8例，将其在血液净化中的效果及安全性进行比较。

1.资料与方法

1. 1临床资料

本院重症医学科2014年10月至2015年03月行血液净化的重症患者27例，其中A组19例，男性14例，女性5例;原发病情况:急性左心衰7例、其中5例合并慢性肾功能不全，重症肺炎5例、其中1例合并慢性肾功能不全，高钾血症1例，乌头碱中毒1例，重症胰腺炎2例，抗中性粒细胞胞浆抗体( anti－neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关性血管炎1例，慢性肾功能不全急性加重2例。B组8例，其中男性6例，女性2例，原发病情况:创伤性休克1例，重症肺炎2例、其中1例合并慢性肾功能不全，脑干出血1例，盲肠坏死并穿孔1例，脑外伤合并慢性肾功能不全1例，脑梗塞1例，冠心病合并慢性肾功能不全1例。两组患者的性别、年龄、疾病严重程度( APACHE－Ⅱ评分)比较如表1－1。

两组患者性别、年龄、疾病严重程度皆无统计学差异( P＞0. 05)。

1. 2血液净化方案连续性静静脉血液透析滤过( CVVHDF) +血液滤过( CVVH)方式，8－12h/次;仪器为百特Acquarius血液净化机，滤器为AV600S聚砜膜; A组置换液: 0. 9%氯化钠注射液2500ml、注射用水1000ml、5%葡萄糖注射液100ml、10%氯化钾注射液10ml、25%硫酸镁注射液3ml、10%葡萄糖酸钙注射液30ml，5%碳酸氢钠另用泵泵入; B组置换液: 0. 9%氯化钠注射液2000ml、5%葡萄糖注射液500ml、25%硫酸镁注射液1ml、10%氯化钾注射液5ml，10%葡萄糖酸钙及5%碳酸氢钠另用泵泵入;血液净化过程中监测血气分析，置换液根据血气结果调整;血流速150ml/min始;置换量3000ml/h;净超滤量根据患者容量负荷情况和病情需要随时调整。

1. 3抗凝方案

1. 3. 1低分子肝素抗凝首剂予60～80IU/kg静脉注射，4小时后追加30～40IU/kg静脉注射，根据跨膜压、凝血功能等情况可重复追加剂量。

1. 3. 2局部枸橼酸抗凝( 4%枸橼酸钠抗凝剂)根据血流速预计枸橼酸钠抗凝剂及葡萄糖酸钙初始泵速，根据滤器后钙离子浓度调整枸橼酸抗凝剂输注速度，使钙离子浓度维持在0. 2－0. 4mmol/L;根据外周钙离子浓度调整葡萄糖酸钙输注速度，使钙离子浓度维持在1. 0－1. 2mmol/L。

1. 4观察指标

所有患者皆查血液净化前后血清肌酐值、凝血功能( APTT)，将两组患者首次血液净化前后血清肌酐差值及凝血功能( APTT)差值进行比较，观察患者的出血事件、血液净化中凝血事件、死亡率。

1. 5统计学方法

数据用SPSS18. 0统计软件包处理，计量资料以x±s表示，符合正态分布且经方差齐性检验方差齐者采用独立样本t检验，呈偏态分布者或虽正态分布但方差不齐者采用独立样本秩和检验，计数资料采用X2检验，以P＜0. 05为差异有统计学意义。

2.结果

2. 1预后比较27例重症患者共计血液净化621小时，其中A组362小时，B组259小时。A组死亡5例，死亡率为26. 32%，原发病皆为重症肺炎、感染性休克; B组死亡3例，死亡率为37. 5%，1例原发病为重症肺炎、乳腺癌，1例为盲肠坏死并穿孔、感染性休克，术后3天死亡，另1例为大面积脑梗塞。B组死亡率较高可能与原发病有关。B组无严重肝功能不全、代谢紊乱等并发症发生。

2. 2血液净化效果比较两组患者血液净化后血清肌酐值皆较血液净化前显著下降，两组血清肌酐下降值比较如表2－1。

两组患者血液净化后血清肌酐值皆较血液净化前下降明显，数值上来说以低分子肝素组下降更明显，可能与A组慢性肾功能不全患者例数较多有关，两组比较无统计学差异( P＞0. 05)。

2. 3血液净化安全性比较

2. 3. 1出血凝血事件B组血液净化过程皆进行顺利，达到了预期治疗目标，无异常凝血、出血及凝血相关的血液净化终止事件。A组无明显出血事件，有3例因管路凝血而提前终止血液净化治疗。

2. 3. 2凝血功能血液净化前存在出血风险的患者大多予局部枸橼酸抗凝。两组患者血液净化后APTT皆较血液净化前延长，从数值上来说以A组延长更明显，但两组比较无统计学差异( P＞0. 05)，如表2－1。

3.讨论

血液净化治疗是ICU( intensive care unit，重症护理单元)抢救危重症患者的重要治疗手段，血液净化过程中需要安全、可行、有效的抗凝技术。理想的抗凝技术应该是:抗血栓作用较强而出血的危险性较小;抗凝作用只作用于体外循环局部，不影响体内的凝血功能;抗凝效果易于监测，能床边监测;长期使用无全身副作用，使用过量有相应的拮抗药。目前血液净化过程中常用的抗凝方式有: 1)肝素( Heparin)抗凝。肝素最早发现于肝脏，故名肝素，也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。其抗凝作用主要是通过增强抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活;其次它还能抑制血小板的粘附聚集。肝素半衰期较短，约半小时至3小时，过量可以用鱼精蛋白中和，且临床应用价格较低，肝素抗凝是血液净化中较为普通的一种抗凝方式。但肝素的抗凝活性依赖于抗凝血酶Ⅲ的存在，当患者体内抗凝血酶Ⅲ不足或缺乏时，肝素的抗凝效果明显降低;肝素通过增强抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的抑制作用，可明显延长活化凝血酶时间( APTT)及凝血时间( PT)，易导致自发性出血;肝素可能导致肝素诱导的血小板减少症( Heparin－induced thrombocytopenia，HIT)这一严重并发症。2)低分子肝素( low molecular weight heparin ( LMWH) )抗凝:低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称，平均分子量约为4～6kD，抗Ⅹa活性强，对凝血酶及其他凝血因子影响不大，其活性/抗凝血活性的比值为1. 5～4. 0，而普通的肝素为1。分子量越低，其抗凝血因子Ⅹa活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。因其与血浆蛋白结合率低，半衰期较长，体内t1/2约为普通肝素的8倍，生物利用度较高。鱼精蛋白不能拮抗低分子肝素的抗凝血因子Ⅹa活性作用;另外因低分子肝素半衰期较长，故代谢较慢，血液净化结束后不能除外出血风险;低分子肝素亦可能发生HIT这一严重不良反应。3)无肝素抗凝(生理盐水定期冲洗－物理抗凝) :这种抗凝方式无抗凝剂的副作用，但不可避免滤器使用寿命缩短，不能达到有效治疗效果。4)局部枸橼酸抗凝( regional citrate anticoagulation，RCA) :枸橼酸又称柠檬酸，是人体内的一种生理性物质。枸橼酸加入血液后，可迅速螯合血液中的钙离子，形成稳定的枸橼酸钙，使血液中游离钙离子浓度降低，而离子钙是凝血因子Ⅳ，是机体凝血过程中必不可少的，参与了凝血瀑布反应过程中的多个步骤，枸橼酸通过降低血钙浓度可阻断凝血。但这种作用是可逆的，只要再加入足量的离子钙，凝血功能即能立即恢复正常。另外枸橼酸是三羧酸循环中的一员，枸橼酸进入体内后，进入线粒体三羧酸循环，被代谢分解为二氧化碳和水。枸橼酸应用到血液净化中，即在体外循环中加入枸橼酸阻断凝血，在血液回输至体内前，通过补充足够离子钙，使凝血功能恢复正常，这是一种局部抗凝方式。和低分子肝素相比，枸橼酸局部抗凝技术抗凝效果可靠，可实现床旁监测，出血并发症少，无肝素相关的血小板减低，生物相容性好，无明显毒副作用，是一种理想抗凝剂。

国内外有多项研究表明，血液净化用枸橼酸抗凝与其他抗凝方式相比，存在明显优势。Claure－Del Granado R等分析了244例危重患者血液净化中枸橼酸抗凝、肝素抗凝、盐水冲洗抗凝三种不同抗凝方式，通过评价其溶质清除效率、管路寿命、出血、死亡率等，结果显示枸橼酸抗凝在溶质清除效果及管路寿命优于肝素抗凝及盐水冲洗抗凝［2］。Medow JE等报道了1例年轻男性脑外伤及肾功能衰竭患者在血液净化中应用枸橼酸抗凝［3］，Sara Nicole Fernández对儿科患者血液净化中用枸橼酸抗凝及肝素抗凝进行了比较［4］，Gille J等回顾分析了18例烧伤后急性肾损伤患者血液净化中运用枸橼酸抗凝的情况［5］，Shum HP等则对体外膜氧合( extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)患者CVVH中用枸橼酸抗凝进行了分析［6］，皆一致认为血液净化过程中用局部枸橼酸抗凝安全、可行、有效。周翔等比较了192例进行CVVH的围术期重症患者用全身普通肝素抗凝剂及局部枸橼酸抗凝的滤器寿命、血滤终止原因、内环境影响、肝功能影响及临床出血并发症等方面的差异，认为" RCA－VVH对于出血风险高的围术期重症患者来说是一种安全、有效的肾脏替代治疗方式，特别是在延长滤器寿命方面具有优势，而在内环境、肝功能损害无明显差别，与肝素抗凝相比能减少出血并发症"［7］。唐琦等将行血液透析伴高危出血倾向的134例患者随机分成3组，分别予枸橼酸透析、无肝素透析、LMWH透析，观察3组患者出血、体外循环凝血、透析充分性和血气、电解质变化，认为"枸橼酸应用于高危出血倾向血液透析患者安全、有效;无肝素透析体外抗凝效果欠佳，影响透析顺利进行;对高危出血倾向血液透析患者采用LMWH透析仍需谨慎，有一定出血风险"［8］。桂保松等对10只犬不同时段行无肝素碳酸氢盐血液透析、枸橼酸盐透析液血液透析和肝素碳酸氢盐血液透析，结果枸橼酸盐透析液血液透析与肝素抗凝的碳酸氢盐血液透析相比，其透析器的全血清除率略有提高，但无统计学差异( P＞0. 05) ;透析2小时后BUN、血Cr、TBIL、DBIL明显下降，与透析前相比有显著差异( P＜0. 01)。而ALT、AST、Ca2 +、K+、Na+、Cl－、HCO3－均无明显改变( P＞0. 05)［9］。樊蓉等查阅了近年来在CBM、PUBMED和国外公司网站中报道的高浓度枸橼酸钠注射液相关文献，对所得数据进行汇总分析，认为高浓度枸橼酸钠注射液兼有抗凝和抗感染的特性，在血液透析及相关临床方面有着广阔的开发应用前景［10］。本文通过比较重症患者低分子肝素及局部枸橼酸两种不同抗凝方式血液净化前后的肌酐下降值，认为两组在溶质清除效果方面无统计学差异。

一般认为枸橼酸抗凝禁用于肝功能不全患者，但De Vico P等分析了住重症ICU的心脏术后由于低灌注致肝肾功能不全、CRRT用枸橼酸抗凝的患者，监测其血栓弹力、血钙、肌酐、尿素氮、胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平;结果显示枸橼酸抗凝使滤器寿命较长( 49. 76±22. 10) h，有较好的肌酐及尿素氮清除效果，没有枸橼酸中毒出现。只是这项研究未要求伦理会批准［11］。龚德华等通过分析认为存在肝功能异常患者行CVVH治疗时应用枸橼酸抗凝并无明显低钙血症或酸中毒等代谢并发症，而存在低氧血症患者应用枸橼酸抗凝则可能出现进行性加重的酸中毒及低离子钙血症［12］。本次回顾性分析中局部枸橼酸抗凝组无肝功能不全及严重代谢紊乱发生。

以前对于有严重出血风险、又需血液净化治疗的患者，临床上不得不采用体外肝素化，或无肝素抗凝血液净化，有时甚至不得不因需纠正凝血功能障碍、规避出血风险而延迟血液净化，皆使得疗效大打折扣。自枸橼酸抗凝剂运用于血液净化治疗以来，得到了国内外动物实验、临床研究的充分肯定，在包括本研究在内的多项与肝素抗凝、低分子肝素抗凝及无抗凝等技术的回顾分析、随机对照研究中，体现出了枸橼酸抗凝技术在溶质清除率、凝血事件、出血并发症等方面的优势;没有出现严重肝功能异常、代谢紊乱等不良反应。血液净化中用枸橼酸局部抗凝安全、可行、有效，此技术扩大了血液净化应用范围，即使是严重出血风险亦不是血液净化治疗的"死角"，不会出现其他抗凝剂导致的出血、血栓形成等并发症。局部枸橼酸钠抗凝技术使重症患者血液净化更顺畅，尤其在高危出血风险的患者中具有良好的应用前景。

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【中图分类号】R552

【文献标识码】B

【文章编号】1009－6019( 2015) 12－0010－03