王小峰　王世明　申增强

[摘要] 原发性肝癌是一种常见、多发、死亡率高的恶性肿瘤之一。近年来，其发病率仍较高。由于原发性肝癌发病隐匿，亚临床肝癌本身又无症状和体征，临床诊断时多属中晚期，且治愈率低，复发率高，故早期诊断是提高患者生存率的最佳途径。应用多种血清肿瘤标志物联合检测能提高原发性肝癌诊断的准确性，并降低原发性肝癌诊断的漏诊率，同时也有助于临床治疗中的疗效评价及预后判断。

[关键词] 血清肿瘤标志物；联合检测；原发性肝癌

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）01（c）-0185-03

原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是一种常见的恶性程度比较高的消化系统肿瘤，是指肝细胞和（或）肝内胆管细胞发生的癌，多见于中年男性，在我国，主要是HBV和HCV感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化发展成肝癌，城市中恶性肿瘤的死亡率仅次于肺癌，居第二位。降低该病死亡率的方法依然为早期发现、早期诊断、早期治疗，但由于PHC发病隐匿，且早期无特异性症状，早期诊断较为困难，大多患者就诊时已为中晚期，丧失了治疗的最佳机会，患者的生存率较低，所以早期诊断、及时治疗是提高患者生存率的关键。甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）仍被认为是目前肝癌诊断和预后的首选标志物，其诊断肝癌的灵敏度为60%～70%，这就意味着单一检测AFP，将有30%～40%的肝癌患者会被漏检[1]。现就近年可提高PHC的早期诊断率的多项肿瘤标志物联合检测进行综述。

1 AFP和AFU联合检测

AFP是在胚胎发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生不久后逐渐消失，成人由肝细胞产生，含量极微，免疫抑制功能很强，PHC血清中有高浓度的AFP存在，是因为癌变肝细胞又恢复胚胎期合成AFP的功能，所以AFP浓度在PHC患者血清中增高。

α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于哺乳动物各种组织细胞和体液中，尤以肝、肾组织中含量最高，基本生理功能是催化含岩藻糖基的糖蛋白、糖肽、低聚糖等的分解代谢。当肝细胞癌变时，AFU合成增多，且肿瘤细胞的膜通透性增大，释放入血的岩藻糖苷酶量增多，降解速度减慢，引起血清AFU浓度增高[2]。

目前，AFP已被认为是PHC诊断和预后的首选标志物，而AFU多用于PHC的辅助和鉴别诊断。单项检测AFU 对PHC的诊断灵敏度为84.1%，特异度为55.64%，而AFP则分别为78.1%、69.56%[3]，PHC患者AFP和AFU联合检测，其阳性率是89.8%[4]。徐春娥[5]通过对150例PHC患者及150例健康人进行AFP、AFU检测，结果显示，单独检测AFP与AFU对PHC的阳性检出率分别为74%、82%，然而AFP联合AFU检测总阳性率达到98.85%，由此可见，AFP、AFU联合检测其检出率比单项检测有所提高，在诊治PHC时将这两项联检，可提高PHC的早期诊断率，减少漏检，从而提高患者的生存率，降低死亡率，因此AFP、AFU联合检测对PHC的早期诊断及鉴别诊断具有重要的临床意义。

2 AFP和GP73联合检测

高尔基蛋白73（Golgi protein 73，GP73）是由Kladney等[6]在2000年新发现的一种Ⅱ型高尔基跨膜蛋白，相对分子质量为73 kD。正常人的肝脏中GP73含量相当低，集中分布于胆管上皮细胞。Block等[7]于2005年首先提出在肝癌患者血清中GP73水平显著升高。Zhou等[8]发现血清GP73可以作为肝癌早期诊断的一种潜在肿瘤标志物，其灵敏度为76%，特异度为70%。汪竹峰等[9]研究发现在肝癌患者血清中，GP73显示出较高的灵敏度，AFP有较高的特异性。Mao等[10]利用免疫印迹技术检测了4217例受试者的血清，发现联合检测GP73与AFP，可将肝癌诊断的灵敏度提高到 89.2%，特异度达85.2%。姚建华[11]通过采集57例PHC患者、30例良性肝胆疾病患者（胆结石和肝炎）、33例正常对照组血清来测定GP73和AFP，研究发现GP73和AFP及两项肿瘤标志物联检，其灵敏度分别为87.72%、43.86%、92.98%，特异度分别为90.48%、98.41%、88.89%，准确度分别为89.17%、72.50%、90.83%，可见GP73和AFP具有较好的互补作用，两者联合检测提高了PHC的灵敏度、特异度、准确度，是诊治PHC的良好指标。

3 AFP、CEA、CA125、CA199、FER的联合检测

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 是一种富含多糖的酸性糖蛋白，是1965年由加拿大学者Gold和Freedman首先从胎儿及结肠癌组织中发现的，被认为是一种应用最广泛的人类肿瘤相关抗原，是目前最常用的肿瘤标志物之一[12]，常见于消化道肿瘤。血清正常（参考）值为<2.5 μg/L，>5 μg/L应视为异常。CEA很少在PHC呈高表达，常在继发于消化道肿瘤的肝癌中表达显然增高，但其单独检测灵敏度不高。李庆等[13]通过采用电化学发光方法测定118例PHC患者的CEA水平，发现单独检测CEA的灵敏度较低，其阳性率为44.8%，故对肝癌的早期诊断价值不是很高。

癌抗原CA125 （cancer antigen 125，CA125） 属于IgG类糖蛋白，自1981年首次被发现以来备受关注，是卵巢癌生物标志物中发现最早、研究最为透彻的肿瘤标志物[14]。普遍认可的正常（参考）值<35 U/ml。CAl25在卵巢癌中阳性率最高，在肺癌、肝癌和消化道肿瘤也有很高比例[15]。张斌等[16]实验发现血清CA125对于PHC诊断的灵敏度为40.2%，特异度为29.8%，可见CA125在肝癌中的阳性率较低，单独检测其临床意义不是很大。endprint

癌抗原CA199（cancer antigen 199，CA199）是一种由消化道肿瘤细胞株所分泌的低聚糖类抗原，在消化道肿瘤患者血清中其浓度可明显升高，而在正常人血清中含量甚微。CA199对胰腺癌有重要的诊断价值，同时对胆管细胞癌或肝细胞和胆管细胞混合癌的诊断也有较好的应用价值[17]。近年来，CA199在肝硬化和肝癌中的临床意义越来越受关注，其在PHC诊断中的灵敏度为38%～70%[18-19]。李庆等[13]研究CA199诊断的灵敏度为55.4%，与之相似，因此，单独检测CA199对肝癌虽有一定的参考价值，但意义不大。

血清铁蛋白（ferritin，Fer）是一种非特异性指标，具有贮存铁和调节铁代谢的功能，可在多种肿瘤患者的血清中升高，在PHC中，血清Fer同样也可升高。血清FER在肝脏合成且含量最多，当肝脏发生疾病或肿瘤时，肝细胞受损或破坏，就会释放大量Fer，Fer在肝癌患者体内异常的高浓度，有报道称其为继甲胎蛋白以后的第二个具有价值的肝癌肿瘤标志物[20]。王金桃等[21]研究显示，Fer对PHC诊断的灵敏度为82.80%，但特异度为37.29%。因此，Fer特异度偏低，也不宜作为独立的诊断指标。

戴晓云[22]用化学发光标记法对肝癌组51例、肝硬化组48例、慢性肝炎组57例及正常对照组36例的血清AFP、CEA、CA199、CA125、Fer进行联合检测，发现AFP、CEA、CA199联合检测PHC的阳性率为87.5%；AFP、CEA、CA199、CA125联合检测PHC的阳性率为92.3%；AFP、CEA、CA199、CA125、Fer联合检测PHC的阳性率为95.1%，可见AFP、CEA、CA199、CA125、Fer联合检测PHC的阳性率明显高于单项或组合指标，因此这5项肿瘤标志物联合检测可有效提高肝癌诊断的灵敏度，更加有利于肝癌的早期诊断，对肝癌的诊断及鉴别诊断有重要的临床意义。

4 AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的联合检测

癌抗原CA153（cancer antigen 153，CA153）是一种与人类乳腺癌相关的糖类抗原，它对乳腺癌具有明显的肿瘤和器官特异性，被认为是诊断乳腺癌较为灵敏的肿瘤标志物。CA125、CA153、CA199都是肿瘤相关抗原，在肝癌中均有表达[23]。覃运荣[24]采用化学发光法对95例PHC患者、97例肝硬化患者和152例健康体检者检测血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199，并进行对照分析，结果显示，AFP、CEA、CA125、CA153、CA199在PHC组的阳性率分别为77.9%、43.2%、56.8%、36.8%、69.5%，5项肿瘤标志物联合检测在PHC组的阳性率最高为92.6%。同样陶立玉[25]研究结果显示，肝癌组AFP、CEA、CA125、CA153、CA199水平明显高于对照组，且肝癌组患者的血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的阳性率分别是70.0%，51.67%，63.33%，41.67%，58.33%；将肝癌组患者的血清AFP、CEA、CA125、CA153、CA199联合检测，阳性率较高为100%，可见联合检测肿瘤标志物AFP、CEA、CA125、CA153、CA199的阳性率明显高于单独检测，大大提高了诊断PHC的灵敏度，具有较高的临床价值，值得临床推广应用。

5 结语

肿瘤标志物是肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，与肿瘤的生长密切相关。近年来，随着科学技术的不断提高，诊断PHC的肿瘤标志物除AFP以外，还有越来越多的标志物被应用于临床研究。在应用过程中，单指标检测存在特异度不强、灵敏度低等缺点。联合检测肿瘤标志物能有效提高诊断PHC的灵敏度，减少漏诊或者误诊，从而有利于PHC的早期诊断、及时治疗，以提高患者的生存率，并对改善预后有重要的意义。联合检测肿瘤标志物将逐渐成为诊断PHC的热点。

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（收稿日期：2013-12-03 本文编辑：许俊琴）endprint