廉永昕 董婧姝 李兢

(空军大连航空医学鉴定训练中心，116013)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是胰腺的急性炎性过程，其发病过程在不同程度上累及毗邻组织和相关脏器系统。近年研究表明，AP的发病机制是一个复杂的、多因素参与的病理生理过程[1]，其发病机制涉及胰腺自身消化、炎症介质、胰腺微循环障碍、高脂血症、细胞凋亡、肠道菌群易位、胰腺腺泡内钙超载等多种因素环节。本文就目前最新研究结果对AP的发病机制综述如下。

1 胰腺自身消化

胰管梗阻与胆汁反流以及酒精对胰腺腺泡和Oddi括约肌的作用是AP发生的主要诱因[2]。传统观点认为，胆汁反流激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡损伤，使细胞内钙稳态异常，激活胰蛋白酶原等消化酶原，进而导致胰腺自身消化，此类反流多为胆石嵌顿于胆总管下端或胰胆管共同通道引起。有研究认为，妊娠性胰腺炎也是由于妊娠生理过程的改变导致胆道梗阻进而诱发胰腺炎[3]。酒精引起的AP是由于神经受体的功能异常使胰腺、十二指肠Oddi括约肌对乙酰胆碱反应增强，胰液分泌增加，肠-胰反流出现而引起了胰腺炎的发生[4]。具有调节十二指肠的胆汁流量功能的Oddi括约肌，生理状态时可抑制十二指肠内容物反流入胆、胰管。Oddi括约肌功能障碍 (sphincter of Oddi dysfunction，SOD)时，可导致胆汁、胰液排出受阻，而部分AP患者正是由SOD引起的。

2 炎症介质

大量的研究表明，重症急性胰腺炎(SAP)时损伤的胰腺组织作为炎症刺激物激活巨噬细胞等炎症细胞，释放大量细胞因子，从而触发炎症介质瀑布样级联反应，使得AP易于从局部病变迅速发展成为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[5]。其中影响较大的有肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)、血小板活化因子 (platelet activating factor，PAF)以及核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)等。

2.1 TNF-α TNF是AP时最早升高的细胞因子并起着核心作用，介导胰腺局部和全身的炎症反应。在蛙皮素诱导的AP中，TNF-α表达呈时间依赖性增加，阻断其升高可减轻SAP的病情严重程度[6]。TNF-α可促进炎症部位白细胞的聚集和活化，释放多种炎症介质；促进白细胞黏附和外渗、毛细血管渗漏和组织损伤。大量的TNF-α进一步激发一系列级联反应，诱导IL-1、IL-6、IL-8等的表达，使细胞因子过度激活引起胰腺细胞坏死，最终导致胰腺及胰腺外组织的损伤。TNF-α还可下调内皮细胞血栓素-2表达，激活凝血系统，促进微循环淤血和血栓形成。

2.2 IL 研究表明，多种IL参与AP的发生发展，其中IL-1、IL-6、IL-8的升高与胰腺炎病变程度成正相关[7-8]。IL-1主要来自巨噬细胞，是重要的前炎症因子。在AP早期IL-1即开始升高，并与TNF-α协同作用，不但可以刺激自身的释放，还可促进TNF-α的释放[9]。IL-1在AP中除有与TNF-α相似的病理生理作用外，还可直接刺激胰酶的合成、储存和(或)释放，加速腺泡空泡的变性坏死。IL-8主要由单核/巨噬细胞、内皮细胞产生，具有激活诱导T、B细胞分化，增强NK细胞杀伤靶细胞，促进吞噬等功能，在中性粒细胞介导的胰腺组织损伤中起重要作用[10]。国外研究表明由TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子诱发的炎症反应很大程度上是通过诱导以IL-8为代表的趋化因子的产生而实现的[11]。

2.3 PAF PAF是一种低分子磷脂，可与多种细胞表面的PAF受体结合，介导内皮细胞损伤和中性粒细胞浸润，是内源性炎症启动与放大过程的重要介质。PAF可导致毛细血管扩张及通透性升高，并可促进血栓形成，引起微循环障碍，加重胰腺炎症的严重程度，在SAP的发生和发展中起着重要作用[12-13]。实验研究发现血小板活化因子受体拮抗剂(platelet-activating factor receptor antagonists，PAF-RA)可减少局部器官和全身炎症反应，预防性使用PAF-RA可减轻PAF介导的炎性损伤和改善AP预后[12]，但使用PAF-RA的时间窗、用量及有无全身不良反应等问题有待进一步研究。

2.4 NF-κB NF-κB是一类主要参与炎性分子表达调控的转录因子，在AP早期起着重要作用。活化的NF-κB进入细胞核，能与多种细胞因子、黏附分子基因启动子部位的位点发生结合，导致TNF、IL-1、IL-6、IL-8、ICAM-1和P-selectin等过度表达。国外研究发现NF-κB的早期激活可能通过“扳机样作用”触发炎症递质的“瀑布样级联反应”，使得AP炎症不断扩散、恶化。据研究发现NF-κB还有一定的抗凋亡作用，SAP炎症介质的产生始发于NF-κB的活化，而抑制NF-κB的激活可能阻止SAP病情的恶化[14-16]。

3 微循环障碍

近年来，胰腺微循环障碍在AP发病机制中的作用越来越受到重视[17]。胰腺微循环障碍既作为AP的始动因素，又是引起胰腺出血、坏死等严重病变的促变因素，在胰腺持续和加剧受损害过程中起着重要作用。研究表明，SAP早期即发生微循环障碍，包括胰腺局部的缺血坏死以及外周循环及其他器官的缺血与功能失常。在AP发生时胰腺小叶内动脉括约肌损伤是AP局部微循环紊乱的始动环节[18]，而微动脉痉挛收缩导致血流瘀滞、血栓形成等血液流变学改变，进而产生胰腺组织缺血、坏死。坏死的腺泡组织释放大量炎症因子，包括PAF、ET、TXA2和PGI2、NO及氧自由基等，PAF导致毛细血管扩张及通透性升高，并可激活PLA2、磷脂酶C而发挥作用，近年针对PAF的拮抗剂已开始试用于临床并取得了较好的治疗效果[19]。

4 高脂血症

有研究表明，高三酰甘油血症(hypertri-glyceridemia，HTG)约占所有胰腺炎病因中的1%～13%[20-21]，约占非酒精性和非胆源性胰腺炎病因的20%，而妊娠性胰腺炎的病因也以高脂血症最为常见[22]。张俊晶等[23]研究发现，AP患者中12%～38%出现显著的TG升高，通常可达11.29～22.58 mmol/L，甚至高达112.9 mmol/L。而高胆固醇血症的AP患者较少见。Deng等[24]研究发现，内源性的高TG血症可使胰腺炎病理损害明显加重。HTG导致的AP的确切机制尚未清楚，可能由于大量TG在胰酶的作用下生成游离脂肪酸，导致细胞膜和细胞器膜脂肪酸含量及其构成的比例发生变化，影响信号传导过程，同时游离脂肪酸可直接损伤胰腺腺泡，并可诱导强化TNF等细胞因子毒性引起生物膜损伤，导致线粒体肿胀、变形、膜通透性增加，加重胰腺组织缺血坏死。但是，并非所有的HTG(甚至TG水平极高时)均可引起AP，表明高脂性胰腺炎的发生是多基因、多因素共同参与的。

5 细胞凋亡

实验研究发现，胰腺腺泡的凋亡指数与疾病的严重程度呈负相关[25]。在SAP时胰腺细胞存在明显的坏死，释放大量细胞内容物和炎症介质，引起强烈炎症反应，却较少存在细胞凋亡；而在轻症胰腺炎中发现有大量的细胞凋亡，发生凋亡的腺泡细胞完整，无炎症介质及溶酶体等内容物的释放，细胞凋亡后被巨噬细胞等吞噬，不伴炎症反应。这些研究表明，腺泡细胞凋亡可能是机体对胰腺腺泡细胞受损的一种有利反应，腺泡细胞通过凋亡的方式死亡来阻止坏死发生的现象可能会降低AP的严重程度。Odinokova等[26]通过实验发现胰腺炎中细胞色素C的释放是细胞凋亡的中心环节。细胞凋亡的范围与通过活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和Ca2+与线粒体膜跨电位两者之间的调控有关。因而，稳定化处理线粒体对抗线粒体膜跨电位的缺失是减轻胰腺炎的一项策略。

6 肠道细菌易位

肠道细菌易位是AP感染的主要原因，而肠道屏障的破坏是细菌易位的前提。胰腺的坏死感染是AP发生发展的一个重要的中心环节，可由轻症发展至重症，甚至导致多器官系统功能不全[27]。在AP早期，大量呕吐及禁食治疗使肠黏膜绒毛的营养状态急剧下降，肠黏膜缺血、缺氧加剧了肠黏膜屏障的破坏，使细菌和内毒素移位到胰腺及胰外坏死组织内，引起坏死感染，胰腺脓肿及全身脓毒症。大量坏死的胰腺组织则刺激巨噬细胞产生致炎症细胞因子，引起循环中细胞因子高峰，从而过度激活中性粒细胞，引发多脏器损伤，最终导致MODS。

7 胰腺腺泡内钙超载

AP时胰腺细胞损伤与Ca2+分布异常有关。Criddle等[28]研究发现，当AP的超强刺激、酒精代谢物等破坏了体内Ca2+平衡时，胞液中持续的Ca2+升高将导致线粒体肿胀、破坏，诱发细胞内消化酶过早地被激活并通过开放的线粒体微孔消耗细胞内的ATP，使能量依赖性Ca2+泵失活，引起胞液中Ca2+超负荷，从而使依赖Ca2+的胰腺细胞发生坏死。然而，当腺泡细胞的应答不强烈时，储存池中Ca2+释放不完全，部分线粒体去极化，细胞的坏死发生相对减少。因而，胰腺细胞内空间性Ca2+持续升高和细胞内酶原被异常激活是导致AP发生的关键早期事件，通过阻断Ca2+的持续性升高可保护线粒体功能，抑制AP时胰腺自身消化。

8 结论

AP是一种由多种因素参与的复杂的病理生理过程，各因素之间相互联系共同促进AP的发生、发展。目前，人类对AP发病机制和病理变化的研究已取得一定进展，但仍缺少足够深入的认识，对该病的预防和临床治疗仍未找到立竿见影的方法。因此，未来对AP的深入探讨并完善其发病机制的基础理论，将对AP的临床治疗有深远的意义。

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