伍海涛 唐由之 王宁生 宓穗卿 廖南英

2中国中医科学院眼科医院

冰片为常用的芳香开窍中药，多作为“使药”与它药合用，在临床上应用较广，中医多用于治疗心脑血管和眼科疾病，其中后者的使用频率尤其高〔1-2〕；在2010版药典中含冰片成方有65种，绝大部分与他药合用，现上市的所有中药滴眼液均含有冰片。

按照中医理论，冰片多作为“使药”与它药合用，当前冰片研究表明其具有开放生物屏障〔3-5〕、促药物渗透的作用〔6〕，兼有轻度的镇痛、抗炎作用〔7〕。这些机制在眼科制剂中得到较好的应用。目前冰片的广泛使用带来了一个新的问题，即冰片作为清凉剂辅料使用的同时，其自身的促渗透药效是否会对制剂中的其他辅料产生作用？是否会导致原本安全使用的药物或辅料出现不可预知的毒副作用？国家食品药品监督管理局（SFDA）在评审新报批的含冰片眼科制剂的回复函件中指出了这一点，在最近的文献中也有提及〔8〕。在实验中我们也发现高浓度的冰片自身对角膜上皮、内皮细胞有损伤效应，基于以上情况我们对含冰片眼用制剂的文献进行调查，以了解目前冰片的使用状况。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究资料来源于CNKⅠ、CBM、维普三个中文数据库（1979年—2011年7月）、Pubmed英文数据库（至2011年 7月）、国家知识产权局的专利数据库（1985年—2011年）、中华人民共和国药典2010版一部。

1.2 方法

从CNKⅠ、CBM、维普三个中文数据库和Pubmed中检索主题含有冰片（同义词为梅片、龙脑、片脑、Borneol）＋眼（同义词为eye，oculo-，Ophthalmic）的所有相关的医学、化学文献。所得题录导入NoteExpress（2.2版）中建立数据库，去除重复合并后，手工检出与冰片有关的眼制剂文章。同时我们在2010版药典中手工检索了含冰片的眼用制剂。作为补充，在国家知识产权局的专利数据库中检索摘要中含有“冰片and眼”的相关专利，逐项查阅内容，对制药公司、学校、科研机构申报的专利进行重点查阅。

1.2.1 入选标准：（1）有确切的方剂配伍比例；（2）有具体病例的临床报道；（3）对现有冰片眼用制剂进行含量分析或质量控制的研究文献；（4）已取得专利公开号，药物组成有具体实施例，可以计算浓度或含量比例的专利。

1.2.2 剔除标准：（1）含冰片眼科外敷药物（不直接入眼）或动物眼用药；（2）同时伴有其他药物，含冰片制剂为辅助治疗，其疗效／不良反应不能明确指向冰片；（3）仅有科研结果，未形成具体剂型。

本调查仅考察使用冰片的剂型、浓度范围，对其药物或专利的组方和可行性不做探讨。

2 结果

2.1 入选文献

截止至2011年7月，从CNKⅠ、CBM、维普三个中文数据库和Medline中检出约有200余篇，去除重复及手工剔除后，检出67篇与冰片有关的眼制剂文章。

2010版药典中检出4个品种：马应龙八宝眼膏（新增）；四味珍层冰硼滴眼液，复方熊胆滴眼液（新增）；夏天无滴眼液（新增）〔9〕。

国家知识产权局的专利数据库检出：发明专利146项，实用新型专利7项；手工筛选得73项专利（见附录）。

2.2 剂型分布

公开发表的文献中有60篇明确剂型，其中滴眼液、凝胶、散剂、膏剂分别为 44，1，13，2 篇（图 1）；73 项专利中滴眼液、凝胶、散剂、膏剂分别为 55，8，6，4 项（图 2）。由于杂志发表文献存在一定的发表偏倚（一稿多投，分投），以申报专利的数量考察剂型的分布特征较为合适。药典中也是3种滴眼液，1种眼膏，表明目前含冰片眼用制剂的主要剂型还是滴眼液。

2.3 剂量范围

从专利说明书中得到处方或投料比例的数据 [以其可计算终浓度（配比）的具体实施例处方为准]。53项可计算终浓度（配比）的专利处方中的冰片浓度见图3；所有的滴眼液浓度均小于0.1 g/ml，在0.000 1～0.1 g/ml间分布较密。散剂和膏剂中的冰片浓度相对较高。浓度最高的前5位药物配比为：0.295（g/g，散剂），0.258（g/g，散剂），0.182（g/g，凝胶剂），0.170（g/g，膏剂），0.158（g/g，散剂）。

从各专业杂志上发表文献得到一些数据，以冰片浓度检测方法学或工艺、质控文献中得到数据为商品的实际冰片含量，共19篇文献〔10-28〕，见图4。滴眼液浓度分布于0.000 35～0.003 9 g/ml间，散剂和膏剂中的冰片浓度相对较高。浓度最高的前5位均为散剂（或滴眼液中的固体粉末组分）：0.390，0.366，0.312，0.035，0.027（g/g）。 仅涉及投料配比的 7 篇文献因未能证实含量，未列入。

药典中的质控标准为最可靠的浓度，但均为其含量下限：马应龙八宝眼膏（每1 g不得少于10.0 mg，未写明天然冰片）；四味珍层冰硼滴眼液（每1 ml天然冰片不得少于0.28 mg），复方熊胆滴眼液（每1 ml天然冰片不得少于0.45 mg）；夏天无滴眼液（无冰片定量质控标准，定性标准品为右旋龙脑）。均未超过上述文献调查的范围。

2.4 不同来源冰片的使用情况

天然冰片来源较少，早期基本依赖进口，古方所用冰片实际上均为天然冰片。我国现代大部分药材采用的都是机片；直到上世纪八十年代末在江西发现并种植高产龙脑的樟树品种后这种情况才改善〔29〕。2005版药典仅天然冰片和机片2个品种，2010版药典中写明冰片的品种有3个。新增的左旋龙脑（艾片）〔1〕在云南、广西、贵州等地也作为正品天然冰片入药，其安全性和药效值得研究。本研究发现仅部分文献或专利写明用天然冰片，大部分均只写冰片，未涉及种类。19篇冰片检测文献〔10-28〕中根据实测的色谱图可知：12个检测品种为机片，4个检测品种为天然冰片，另一些无图谱或检测方法实际上不能区分龙脑和异龙脑，无法确认其类别。

2.5 不良反应

冰片的安全剂量范围研究显示：1 g/L（0.001 g/ml，滴眼液）以下浓度的冰片滴眼是安全的〔30〕。在此剂量下，兔眼对天然冰片与合成冰片滴眼有较好的耐受性，长期应用无眼局部病理变化及肝肾功能损伤〔31〕。仅有3篇文献报道含冰片眼用制剂的不良反应〔32-34〕，均为复方制剂，由于无明确的验证单独指向冰片，冰片的眼用不良反应尚不能确认。但其制剂中均含有大量的冰片，远高于1 g/L浓度，这点值得注意。

3 讨论

冰片的水溶性较差，普通滴眼液并不适合其应用，生产和储存过程均有较大损耗，导致其实际含量远低于投料量。调查发现同一通用名下（珍珠明目滴眼液），不同厂家的冰片实际浓度相差10倍，可能与制剂工艺有关，也与其包装、保存条件有关〔27-28〕。

从调查各品种的浓度看，散剂和膏剂的浓度较高，其次为凝胶剂，目前已确认的冰片安全浓度为 1g/L〔30-31〕（0.001g/ml，滴眼液），19篇实测文献报道中有15个制剂的浓度大于此值，53项专利的投料比有35项大于此值，表明目前冰片的安全剂量范围仍需进一步的研究。散剂和膏剂中冰片浓度含量虽然高，由于其应用不便，反复使用的频率较少，可能的累积效应并不大；凝胶剂能达到一定的冰片浓度且定量给药方便，是将来眼用制剂的一种趋势。凝胶剂的眼内滞留时间长，可能的累积效应大大超过前三者。当前的眼安全性刺激性试验多针对滴眼剂，对于上述3种剂型的安全性/刺激性试验评价方法亟待建立。

冰片对合用药物的作用也是本研究试图考察的内容，由于大部分文献对药物组方及合用抑菌剂均无详细介绍，专利文献描述的抑菌剂也是一个可供选择的范围，仅有一项专利描述了不使用抑菌剂的含冰片制剂。本研究未能对合用药物和抑菌剂种类作深入探讨。

市售冰片有3种，天然冰片（右旋龙脑）、机片（人工合成，龙脑、异龙脑混合）、艾片（左旋龙脑，）均为药典收载〔1〕。按2010版药典〔1〕规定：天然冰片中含樟脑不得超过3%，右旋龙脑不得少于96%；合成冰片（机片）含龙脑不得少于55.0%；艾片含左旋龙脑以龙脑（C10H18O）计，不得少于85.0%，含异龙脑（C10H18O）不得过5.0%，含樟脑（C10H16O）不得过10.0%。 三者的纯度有所区别，价格有显著的差别。我们的研究显示右旋龙脑、异龙脑两者眼用促透药效存在一定差异，但并不显著〔35〕，而天然冰片和机片的临床体验存在差别。在专利说明书和产品说明书中仅有部分强调使用天然冰片，绝大部分专利和说明书均未明确种类。我们的另一个研究发现一些商家混淆使用天然冰片与机片，甚至大量以廉价的薄荷醇与天然冰片混用而不标明两者的比例（待发表）。当前眼用制剂在使用冰片的定义和界限上不明晰，留下逐利的空间，同时也带来隐患。

中药滴眼液是中药眼用制剂的主要形式，存在来源复杂，质控标准不完善，随意添加辅料等现象〔36〕。冰片作为中药滴眼液的常用组分，也存在着来源混杂，安全剂量范围不适应处方用量等现象。冰片对水溶性物质的促透过角膜作用与浓度呈正相关〔35〕，高浓度的冰片增加药效的同时，其可能的不良反应也会增加。目前广泛应用的各种中药眼科制剂中冰片浓度是否会产生促透作用？其促透作用是否会导致其他药物或辅料的不良反应发生？该浓度下冰片自身是否会产生不良反应？冰片作为药物和清凉剂辅料的安全剂量/浓度范围正在研究中。

限于篇幅，仅列出重要文献和讨论涉及到的文献。

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