项玉霞，阳国平（1.中南大学湘雅三医院，长沙410013；2.中南大学药学院，长沙410013）

核苷（酸）类似物的出现使得慢性乙型肝炎（CHB）的治疗取得了巨大的进展，而其临床疗效和耐药是临床关注的焦点。目前在国内上市的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦，国外有替诺福韦、恩曲他滨、克来夫定等。依据安全、有效、经济的原则，这些核苷（酸）类似物各存在着优势和不足[1]。克来夫定为β-L构型核苷类似物，分别于2006年和2009年在韩国和菲律宾上市，目前正在中国进行Ⅲ期临床试验，本文通过对其临床试验进行综述，为其合理使用提供参考。

1 克来夫定抗乙肝病毒（HBV）机制

克来夫定的化学名为 1-（2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶，体外试验证实其对HBV及Epstein-Barr病毒均有活性，还能够显著降低慢性感染的土拨鼠体内血清病毒水平。克来夫定通过胞质胸苷激酶、胞质脱氧胞苷激酶和线粒体脱氧嘧啶激酶这3种激酶磷酸化为5′-单磷酸盐，然后分别在胸苷酸激酶和3-磷酸甘油酸酯激酶的作用下磷酸化为二磷酸盐和三磷酸盐。克来夫定5′-三磷酸盐是HBV DNA聚合酶的强效抑制剂，且呈剂量依赖性，不影响线粒体的功能。克来夫定可选择性地抑制松弛环状DNA和双链线状DNA的合成，但对于其作用于DNA聚合酶的机制还不清楚[2]。

2 克来夫定的临床疗效

2.1 不同剂量的克来夫定疗效比较

Marcellin等[3]报道了不同剂量的克来夫定治疗CHB患者28 d后的疗效，10 mg（n＝5）、50 mg（n＝10）、100 mg（n＝10）、200 mg（n＝7）剂量组治疗后HBV DNA中位数从基础水平下降至分别为2.5、2.7、3.0、2.6 log10拷贝/mL。27例乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性患者中有6例HBeAg消失，3例发生HBeAg血清转换。Emax模型显示克来夫定每日1次产生最大治疗效应最小剂量应在30～50 mg。Lim[4]报道的一项随机、多中心评估10、30、50 mg克来夫定的抗病毒活性、安全性、耐受性试验显示，治疗12周后，各剂量组的HBV DNA分别下降了3.2、3.7、4.2 log10拷贝/mL，3组中分别有1/10、5/11和2/10的患者HBV DNA低于检测下限（4 700拷贝/mL）。

Lee[5]报道的98例HBeAg阳性的CHB患者随机入组为安慰剂组（n＝32）、30 mg（n＝32）和50 mg（n＝34）克来夫定组，12周治疗后HBV DNA中位数下降分别为0.20、4.49、4.45 log10拷贝/mL，2个治疗组在停药后12周HBV DNA分别下降3.32、2.29 log10拷贝/mL，停药24周后下降为2.28、1.41 log10拷贝/mL，且丙氨酸氨基转移酶（ALT）的水平明显下降。完成上述研究后HBeAg呈阳性的安慰剂组患者给予克来夫定30 mg治疗24周并随访至48周，24周和48周HBV DNA下降的中位数分别为4.65和1.96 log10拷贝/mL，在12、24、34、48周HBV DNA低于检测下限（300拷贝/mL）分别为19%、57%、19%和0。24、34、48周的ALT复常率分别为61%、81%、75%[6]。

上述不同剂量的克来夫定研究表明克来夫定从10～200 mg均显示有抗病毒活性，且具有较好的安全性和耐受性。药动学模型及药效学模型最终确定30 mg·d－1为克来夫定的治疗剂量。与治疗12周相比，克来夫定治疗24周显示出更强的抗病毒疗效及ALT复常率。

2.2 治疗HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB患者疗效

2007年Yoo等[7，8]报道了在韩国开展的30 mg克来夫定与安慰剂对照治疗HBeAg阳性及阴性CHB患者24周的临床疗效及安全性的2项Ⅲ期临床试验。克来夫定组和安慰剂组比例为3∶1，停药后继续随访至48周。HBeAg阳性患者中，24、34、48周时克来夫定组的HBV DNA下降的中位数分别为5.10、3.73、2.02 log10拷贝/mL，24周克来夫定组和安慰剂组ALT复常率分别为68.2%、17.5%（P＜0.000 1）。HBeAg阴性患者中，24周时2组HBV DNA分别下降4.24、0.48 log10拷贝/mL（P＜0.000 1），ALT复常率为74.6%、33.3%（P＝0.000 6），24周和48周分别有92.1%和16.4%的患者HBV DNA低于检测下限（300 log10拷贝/mL）。

上述2项Ⅲ期临床试验中63例满足完全应答的患者继续随访至96周，以观察克来夫定停药后持久应答能力。结果显示，96周HBV DNA＜141 500拷贝/mL和HBV DNA＜4 700拷贝/mL分别达到73%和35%，ALT复常率为75%，持久应答的患者中HBsAg滴度与基线相比下降0.5 log10拷贝/mL[9]。克来夫定对土拨鼠肝炎病毒（WHV）的持久应答可能与其能够降低肝细胞中的共价闭合环状DNA（cccDNA）有关，而此临床研究中持久应答者中HBsAg滴度的下降也支持了这一观点。

2.3 克来夫定1年以上临床疗效

克来夫定在韩国上市后，一些学者展开了对克来夫定治疗1年以上的临床疗效研究。Ko等[10]报道的45例初治CHB患者服用30 mg克来夫定12个月后，HBeAg阳性组HBV DNA较基线下降4.6 log10拷贝/mL，68.7%的患者HBV DNA转阴，ALT复常率为75%，有15.6%出现HBeAg消失，12.5%血清学转换；阴性组中13例HBV DNA全部转阴，ALT复常率为61.5%。Yang等[11]报道的研究中评价了105例初次CHB患者服用克来夫定后60周的疗效，见表1。有344例初治CHB患者参加Lee等[12]的临床研究，其48周的疗效见表2。

表1 Yang等报道105例初治CHB患者使用克来夫定治疗的疗效（%）

另外还有些学者报道了克来夫定对曾经使用过拉米夫定或原发性肝细胞癌（HCC）的患者的临床疗效。Lee等[13]研究中的人群有初治患者（n＝196）和曾经使用拉米夫定（n＝75）的患者，经过1年克来夫定治疗后，2组HBV DNA＜2 000拷贝/mL的比例分别是75.0%和51.9%（P＝0.032），2组HBeAg血清学转换率分别为16.9%、16.7%。Kim等[14]研究结果显示10例曾经服用过拉米夫定患者与64位初治患者HBV DNA转阴率和ALT复常率无统计学差异。Woo等[15]的研究发现克来夫定对于CHB和肝细胞癌（HCC）患者的抗病毒作用和生化学疗效相当。

表2 Lee等报道344例初治CHB患者服用克来夫定48周疗效观察（%）

2.4 和其他核苷（酸）类似物疗效比较

Kim等报道的克来夫定和拉米夫定治疗初次HBeAg阳性CHB患者48周后结果显示，HBV DNA中位数分别下降5.2、4.2 log10拷贝/mL（P＝0.005），HBV DNA低于检测下限（＜13拷贝/mL）分别为60.4%、38.1%（P＝0.025）[16]。Kim等[17]报道的128例初治患者参加的克来夫定和恩替卡韦对照研究中，6个月后2组HBV DNA分别下降4.86、4.72 log10拷贝/mL，HBV DNA转阴率分别为65.5%、74.0%，均无统计学差异。Bae等[18]报道的146例初治HBeAg阳性CHB患者参加的克来夫定、恩替卡韦、拉米夫定3组药物对照试验中，48周后前2组HBV DNA下降水平无统计学差异，但比拉米夫定组高，有统计学差异，3组的ALT复常率和血清学转换无统计学差异。这些研究表明克来夫定比拉米夫定的抗病毒能力强，和恩替卡韦的抗病毒能力相当。

3 克来夫定的临床耐药性

体外试验显示克来夫定对发生拉米夫定突变的耐药株（rtM204V/I）敏感性显著下降，对阿德福韦耐药相关的rtA181变异株有所下降。上述Yoo等[7，8]报道2项Ⅲ期临床试验表明，克来夫定具有强效、持久抑制HBV复制的特点，而且24周治疗未见病毒反弹和临床耐药。但是随着治疗时间的延长，克来夫定与其他核苷（酸）类药物相同也会面临临床耐药现象。

3.1 对初治患者的临床耐药

Ko等[10]报道的研究中，克来夫定治疗12个月有1例（2.2%）患者第9个月出现了病毒学反弹（HBV DNA比治疗后的病毒学应答的最低值增加了1 log10），给予阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗后病情得以控制。Yang等[11]研究报道克来夫定治疗48周后有6例（5.7%）发生了病毒学突破，对5例进行突变检测发现4例为酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）突变。Jang等[19]对102位初治患者进行回顾性分析，发现HBeAg阴性和早期HBV DNA快速下降是获得较好疗效的预测因素。48、60、72周发生累积病毒学突破率分别为0、16%、29%，累积基因耐药率为0、11%、24%，在平均随访62.5周有12例发生病毒学突破，其中有9例为rtM204I变异。

3.2 和其他核苷（酸）药物的对照研究

Kim等[16]报道的克拉夫定和拉米夫定疗效对照试验中，48周后2组之间病毒学突破率分别为9.4%、25.4%（P＝0.031）。其中克来夫定组有5例突变，4例为单独的rtM204I突变，1例为rtM204I+rtL180M突变。Kim等[17]报道的克来夫定和恩替卡韦对照试验中，平均随访18.9个月，克来夫定组有3例（5.5%）发生耐药，2例检测为rtM204I变异，1例为rtM204V且伴随有rtL180M变异，恩替卡韦组未见耐药变异。

3.3 对曾经使用过拉米夫定患者的临床耐药

第5届首尔国际研讨会报道了6例曾经使用过拉米夫定但未出现耐药患者给予克来夫定治疗，平均随访周期为15个月，有3例出现原发性无应答，其中1例出现病毒反弹，这3例患者均为rtM204I变异，其中2例还伴随有rtL180M变异。Lee等[13]对初治患者和曾经使用过拉米夫定治疗的患者进行对照，48周后2组病毒学突破分别为10%和44.4%（P＜0.001），该研究的不足是24周后患者脱落较多。这些临床试验表明曾经使用过拉米夫定治疗的患者再使用克来夫定耐药的风险增大。

4 展望

克来夫定对于HBV具有强效持久的作用，且短期治疗耐药率较低，有望成为治疗慢性乙型肝炎的一线药物之一。但长期服用克来夫定会增加耐药的风险，与替比夫定基因耐药相似[20]，克来夫定主要耐药形式为rtM204I，往往还伴随有rtL180M变异，是否具有其他突变位点以及这些位点突变对于克来夫定的影响还需要进一步研究。

对于克来夫定耐药的患者，Ko等[10]采用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗并取得了较好疗效，但其耐药处理临床中还需进一步摸索。临床医师需要权衡利弊，发挥克来夫定强效及持久的抗病毒优势，定期监测，避免或减少克来夫定的耐药风险，使克来夫定在临床中得到合理应用。

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