袁 进，吴新荣，石 磊（广州军区广州总医院药剂科，广州 510010）

茶碱用于治疗支气管哮喘和心源性哮喘发作至今已逾70年历史。但其治疗窗较窄、个体差异大[1]，疗效依赖于血药浓度。当血药浓度＞20 μg·mL－1时，易发生心脏毒性和中枢神经毒性，导致抽搐和癫痫发作[2]；当血药浓度＜10 μg·mL－1时，茶碱兼具抗炎和免疫调节作用[3，4]，抑制腺苷受体[5]。许多疾病如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性充血性心力衰竭（CCHF）及联用西咪替丁、苯妥英钠等都会影响茶碱的体内代谢过程[6]，从而引起其浓度波动。笔者以前设计的口服多剂量茶碱个体化给药程序无自动判别功能，需要人工输入公式计算清除率（CL）[7]，且由于未引入逻辑判断，需要分别输入老人和小孩的参数，加之界面输入不够直观，因此本文基于Excel表格程序，以茶碱为例重新设计了全自动单室模型血管外多剂量给药方案，供临床参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

一室模型、一级吸收的药物，若给药剂量为X0，给药周期为τ，达稳态后cssmax、cssmin、cSSava、tmax计算公式见文献[7，8]。已知茶碱口服给药具有一室模型特征，Ka为0.736 h－1，V为0.50 L·kg－1，F为1，CL为0.04L·kg－1·h－1，有效血药浓度为10～20 μg·mL－1，中毒浓度＞20 μg·mL－1。假设某患者38岁，体重65 kg，身高173 cm，患CCHF、COPD，每日吸烟1包以上，若使用茶碱进行治疗，试进行给药设计。

1.2 方法

1.2.1 数据录入。打开Excel表单，如图1布局输入各项已知参数。E4:E14为CL影响因素选择区域，如果患者有相应疾病就输入1，否则为0。编程区域为E15:E16及G4:G16。

图1 多剂量口服茶碱个体化给药方案Tab 1 Individual regimen for oral multi-dose of theophylline

1.2.2 编程。E15“＝IF（B10＜＝4，1，0）”；

同时运用条件格式，使E4:E14区域选择“1”的单元格底纹呈红色，选择“0”时呈灰色；使G12:G14区域的数值＜9或＞20时单元格底纹呈红色；当B10≥65时，使F16:G16单元格底纹呈红色。

1.2.3 说明。（1）编程完成后，只有B10:B16及E4:E14为数据录入区域；（2）引入指数方程，通过选择病理参数0（代表无）和1（代表有），自动对CL进行参数校正；（3）若B10≥65，则给药剂量为G16数值，给药间隔为B14；（4）一旦患者病理生理参数确定，则通过变换B13（单剂量）和B14（给药间隔），直到cSSmax、cSSmin在有效浓度范围低限；（5）本程序不适用于3岁以下患儿。

2 结果

2.1 成年人给药方案

如图1，在B13、B14分别输入“100”和“8”（100 mg，tid），则cSSmax＝9.90 μg·mL－1，cSSmin＝7.85 μg·mL－1，未达到茶碱有效浓度；若在B13、B14分别输入“150”和“8”（150 mg，tid），则cSSmax＝14.85 μg·mL－1，cSSmin＝11.78 μg·mL－1，在茶碱有效血药浓度范围内，此时F16:G16显示“0”。

2.2 老年人给药方案

若将B10改为“70”（70岁），在B13、B14分别输入“150”和“8”（150 mg，tid），其他病理生理参数不变，则F16显示“老人剂量（mg）＝”，G16＝“118”，其cSSmax＝14.85 μ g·mL－1，cSSmin＝11.78 μg·mL－1，但是此时给药剂量不可行；变换B13数值，当B13＝“128”时，G16＝“100”，此时cSSmax＝12.68 μg·mL－1，cSSmin＝10.05 μg·mL－1，提示70岁患有COPD、CCHF及吸烟的患者单剂量为100 mg，每日3次，血药浓度可在正常范围低限，见图2。

图2 老年人多剂量口服茶碱给药方案（局部）Tab 2 Regimen design for oral multi-dose of theophylline in the elderly（local）

2.3 儿童给药方案

若在B10:B14、E9分别输入“10，155，40，100，8，1”（注:10岁患儿，身高155 cm，体重40 kg，患有CCHF，给药100 mg，每日3次），E16通过逻辑判断，自动变为“1”，此时cssmax＝18.89 μg·mL－1，cssmin＝14.11 μg·mL－1；若调整为 100 mg，bid，则cssmax＝13.51 μg·mL－1，cssmin＝8.42 μg·mL－1，见图3。

图3 患儿多剂量口服茶碱给药方案（局部）Tab 3 Regimen design for oral multi-dose of theophylline in children（local）

2.4 求任一时间点浓度

在B16输入任意时间，则程序会自动计算该时间点茶碱浓度。如在B16输入“15”，则图1中C15＝4.15 μg·mL－1。

2.5 验证

例[9]:某6岁患儿，体重22 kg，合并支气管哮喘和癫痫，每日服用氨茶碱4次（8、12、16、20点），每次100 mg，由于未能控制哮喘和癫痫发作，于次日上午8时服药前采血样实测茶碱浓度为6.3 μg·mL－1。利用药动学公式估算次日上午8时茶碱浓度为2.1 μg·mL－1，而利用本程序求次日上午8时浓度为6.16 μg·mL－1（氨茶碱纯度因子为0.85，将吸收分数改为0.85即可），更接近实测浓度。

3 讨论

茶碱主要通过肝脏代谢，其CL与患者的生理、病理状态以及合并用药有关。本文基于茶碱群体药动学参数，结合患者生理、病理特征，运用Excel表格程序编写茶碱个体化给药方案，并预测其稳态浓度，给药剂量和间隔均符合临床习惯用法。相比笔者以前设计的程序，本程序界面更直观，增加了合并用药及年龄等影响CL的校正因子[9]，并通过建立指数方程，利用任何数的0次方为1、1次方为其自身的特点，通过选择病理、生理或合并用药等影响CL参数，实现了计算自动化，改变了以前程序需要手工输入的缺点，而且可计算任一时间点的药物浓度。因茶碱并不分布到体内的脂肪组织，故茶碱用量应根据标准体重计算[10]，通过逻辑判断，自动引入相应年龄段标准体重计算公式，计算表观分布容积（Vd）及CL。由于Excel具有强大的函数和重复计算功能，一次编程后，可通过改变参数值来观察稳态血药浓度和给药剂量的变化，具有简单、易学、易推广的特点。

获取个体药动学参数是个体化给药的关键。国内、外有运用NONMEM程序估算茶碱群体药动学参数，结合Bayes反馈法制订个体化给药方案的报道[11]。但此法存在原理复杂、操作烦琐、价格昂贵的缺点。国内有运用三点法估算茶碱药动学参数[12]，和运用Visual Basic语言编写合并使用喹诺酮类药时计算机指导氨茶碱的个体化给药程序的报道[13]，均可用于氨茶碱临床使用的方案设计。

关于茶碱有效浓度范围，一般认为理想浓度范围为10～20 μg·mL－1。但研究表明，在血药浓度低于10 μg·mL－1时，因茶碱具有抗炎、免疫调节及增强膈肌收缩作用，也能有效改善哮喘症状，因而认为5～15 μg·mL－1也许是临床参考的浓度范围[14]。利用药动学模型设计给药方案仅仅是第一步，处方者更应根据临床观察和血药浓度监测结果来调整用药剂量。若有条件，可在首次用药后通过测定的谷浓度与估算值的比较来对药动学参数进行校正，若估算值在实测浓度±15%以内（方法学允许差异范围），一般无需再校正；若差异较大，可通过对CL、Vd或吸收分数进行调整，以达到估算值与实测值一致的目的。

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