赵红丽，李潞，王帅，李纯，张晓丹，谭力力，周杨

（沈阳医学院 沈洲医院心内科，沈阳110002）

冠心病（coronary heart disease，CHD）合并糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患者行冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的比例较高，同非糖尿病患者相比，其支架置入术后再狭窄率及不良心血管事件发生率均增加，药物洗脱支架的应用降低了再狭窄率，药物支架的临床疗效和安全性正成为人们关注的焦点。本研究旨在观察冠心病合并糖尿病患者置入国产雷帕霉素药物洗脱支架后远期疗效，并分析妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）、基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基质金属蛋白酶组织抑制因子1（tissueinhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1）等指标，评价斑块稳定性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2007年3月至2008年9月在沈阳医学院沈洲医院心内科住院、经择期冠状动脉造影证实3支主要冠状动脉（左前降支、左回旋支和右冠状动脉）中至少有1支血管影像学狭窄≥70%并行首次PCI治疗、置入雷帕霉素药物洗脱支架（FirebirdTM，微创医疗器械上海有限公司）的冠心病患者156例。依据1999年WHO修订的2型糖尿病诊断标准及既往病史、血糖水平，分为冠心病合并糖尿病组（DM组，78例）和冠心病非糖尿病组（非DM组，78例）。排除标准：（1）既往有冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）病史；（2）1 个月内发生过急性心肌梗死；（3）左主干病变；（4）术中及术后1周内出现心源性休克，心力衰竭NYHAⅢ~Ⅳ级者。（5）肝、肾功能异常；（6）不能耐受长期抗血小板药物或对抗血小板抗凝药物过敏。

1.2 方法

1.2.1 PCI治疗及用药：采用桡动脉或股动脉途径，按常规操作步骤进行冠状动脉造影，由两名熟练的心血管介入医师判定，对血管狭窄≥70%的病变行PCI术，术前给予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg，术中给予普通肝素100 U/kg，并根据手术时间调整肝素用量，靶病变处球囊扩张后依血管内径置入雷帕霉素药物洗脱支架。经多体位投照支架贴壁良好、无夹层、残余狭窄＜30%、TIMI血流Ⅲ级，判定为置入成功。术后阿司匹林100 mg终生服用，氯吡格雷75 mg，每日1次，至少1年；并根据病情行β受体阻滞剂、血管紧张素酶抑制剂或AT1受体拮抗剂、他汀类药物、钙离子拮抗剂、降糖药及胰岛素治疗。

定量冠状动脉测定（quantitative coronary angiography，QCA）由两名专职介入医师进行，于术前、术后及造影随访时分别测定血管参照内径、最小管腔内径（MLD）、径狭窄率、病变长度、晚期管腔丢失、晚期管腔丢失指数、纯获得等数据。支架内再狭窄定义为：放置支架处或支架邻近血管5 mm范围内管腔直径狭窄≥50%。

1.2.2 标本采集及检测：入院后所有患者行常规血生化检测，并分别在术前、术后1、6及12个月抽取空腹肘静脉血5 ml，血液凝集后以3 500 r/min离心，取上清液，置-70℃低温保存待测。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定 PAPP-A、MMP-9和 TIMP-1的水平，PAPP-A采用双抗夹心酶联免疫吸附法，其试剂盒购自中国生物科技工程有限公司；MMP-9及TIMP-1测定用夹心酶联免疫吸附法，试剂盒由美国R&D公司提供。由专人严格按照试剂盒说明书提供的操作流程进行。

1.2.3 随访：患者定期于心血管内科门诊随访。记录一般临床情况、生化指标及主要不良心脑血管事件 （major adverse cardiac cerebral vessels events，MACCE）的发生情况，包括全因性死亡、非致命性心肌梗死、非致死性卒中、再次血运重建（CABG或再次冠状动脉内支架术）。患者如果无心肌缺血证据在PCI术后12个月后复查冠状动脉造影。

1.3 统计学分析

所有数据用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料经正态性及方差齐性检验，分别进行t检验及K-S检验，计数资料用χ2检验或Fisher精确概率法检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料和冠状动脉病变及支架置入情况

DM组甘油三酯水平明显高于非DM组（P<0.05）；DM组患者多支病变者、总病变数及支架置入数多于非DM组。而非DM组吸烟者明显增多（P<0.05），见表 1。

表1 研究对象基线特征及冠状动脉介入治疗情况Tab.1 Clinical characteristics and percutaneous coronary intervention outcomes of patients

2.2 随访结果

共150例完成随访（96.2%），其中DM组74例，非DM组76例，随访时间为（12.8±3.8）个月。共88例患者完成冠状动脉造影随访，两组患者随访冠状动脉造影的定量分析结果见表2，DM组患者术后及随访时管腔直径狭窄率、晚期管腔丢失指数均高于非 DM 组（P<0.05）。

表2 随访冠状动脉造影定量分析结果Tab.2 The outcomes of quantitative coronary angiography during follow-up

在随访期间，DM组有8例（10.8%）患者发生MACCE，1例（1.4%）非ST段抬高心肌梗死，1例（1.4%）脑梗死，6例（8.1%）因有心肌缺血性症状和（或）ECG改变行再次冠状动脉内支架术。非DM组有6例（7.9%）发生MACCE，1例（1.3%）非 ST段抬高心肌梗死，5例（6.6%）行再次冠状动脉内支架术。DM组比非DM组患者MACCE发生率高（P<0.05）。

2.3 斑块稳定性相关指标测定结果

完成随访的患者MMP-9、TIMP-1和PAPP-A水平见表3，术前及术后DM组患者MMP-9、TIMP-1及PAPP-A水平均高于非DM组（P＞0.05），组内比较提示，两组在术后1和6个月MMP-9、TIMP-1及PAPP-A水平明显高于术前（P<0.05），而在术后12个月时回落（P＞0.05）。

表3 斑块稳定性指标测定结果Tab.3 The activity of risk biomarkers

3 讨论

冠心病是糖尿病的重要并发症，2型糖尿病合并冠心病的危险性比非糖尿病人群高2～4倍［1］，故冠心病合并糖尿病患者更需积极治疗，因药物涂层支架可降低再狭窄和靶血管重建率，临床应用越来越广泛，目前冠心病合并糖尿病者接受药物涂层支架治疗的比例逐年增高。本研究观察冠心病合并糖尿病患者行国产雷帕霉素药物洗脱支架后的远期疗效，同没有合并糖尿病者相比，冠心病合并DM患者MACCE发生率增高，提示这类患者预后更差，这一结果同 Cutlip 及 Serr觔o等［2，3］的研究相同，Serr觔o 等对糖尿病患者进行临床及冠脉造影随访发现，尽管给予了积极的介入治疗和药物干预，糖尿病患者远期预后仍较非糖尿病患者差。但随着研究不断深入，糖尿病对PCI术后的影响出现了不同的结果，Andron等［4］对PCI治疗的糖尿病患者进行观察发现，糖尿病非PCI术后死亡的独立预测因子，对于不需要行胰岛素治疗及无大血管及微血管病变证据的糖尿病患者预后同非糖尿病患者相似。而对于影响药物洗脱支架术后预后及安全性最重要的因素—支架内血栓发生，Voudris等［5］的研究发现，糖尿病患者置入药物洗脱支架后支架内血栓发生率不高，降低的左室收缩功能是糖尿病患者发生超晚期及所有支架内血栓的唯一预测因素。故在药物涂层支架时代，糖尿病对于PCI术后的影响力尚须进一步观察。

本研究中冠心病合并DM患者同非DM相比再狭窄率相似，但再次血运重建者多，其原因可能与下列因素相关：（1）合并糖尿病者血脂水平增高，冠状血管发生多支病变比例明显高于非糖尿病冠心病，冠脉的狭窄程度明显高，且病变更为严重，同一支血管多处受累，斑块稳定性差，病变进展快，行支架置入仅可解决局部严重病变，药物干预疗效存在个体差异，这均与冠心病合并DM患者预后不良有关。Tousek等［6］的研究也证实，对于行药物涂层支架治疗的糖尿病患者，再次血运重建的原因与动脉粥样硬化进展有关。（2）雷帕霉素药物洗脱支架可有效防治再狭窄。雷帕霉素是一种天然的大环内脂类抗生素。具有很强的免疫抑制和抗细胞增生作用，其与胞质受体结合，阻断细胞增殖周期（G1～S期），从而使平滑肌细胞增殖和迁移受到抑制，阻止再狭窄发生［7，8］。

斑块稳定性是决定能否发生心血管事件的重要原因，较为准确评价斑块性质的手段有血管内超声，光学相干断层显像等，但因为成本过高，尚未在临床广泛开展，间接通过MMP、PAPP-A等外周血液指标评价斑块稳定性不失为较实用的方法。在斑块趋向不稳定过程中，巨噬细胞、内皮细胞等分泌IL-1、TNFα、P 选择素、PPAP-A、MMP 等活性因子，炎性反应及氧化应激增强，促进凋亡，细胞外基质降解，致心血管恶性事件的发生。本研究发现置入药物洗脱支架后，MMP-9、PPAP-A和TIMP-1在前6个月较术前有增高趋势，但在12个月时回落，提示在药物支架置入后这一段时期炎性反应活跃，斑块稳定性差。Katsaros等［9］的研究同样证实，DES置入术后MMP-2和MMP-9的水平增高与再狭窄发生相关，这类人群可能为药物支架的高风险人群，故在这一时期内强化抗血小板、抗炎治疗十分重要。在本研究中，冠心病合并糖尿病患者同非糖尿病患者相比较，MMP-9、PPAP-A和TIMP-1水平在术前及术后均没有明显增高，这与已发表的一些研究结果不同［10，11］，本研究入选病例除外了近一个月内患急性心肌梗死的患者，这部分患者斑块破裂、血栓形成、炎性反应明显，这可能是导致结果与其它研究不同的主要原因。本研究样本量相对较少，上述指标的变化有待建立更大样本量充分评价和验证。

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