郑文澜 陈博武 李 曼 高月求

上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海, 201203)

中草药相关肝损伤(HILI)是指由中药、天然药及其相关制剂引发的肝损伤[1]。世界范围内仍缺乏对HILI发病率权威的流行病学数据,据报道中草药占全部药物性肝损伤不良反应(L-ADR)的4.5%[2]。近年来何首乌及其中成药制剂润燥止痒胶囊、百乐眠胶囊、导致肝损伤报道屡见,已经引起国内外的广泛关注[3]。润燥止痒胶囊含有何首乌、制何首乌等[4],近年来有多例口服该胶囊导致肝功能损伤的个案报道[5-7];百乐眠胶囊含有首乌藤[8],2018年国家食品药品监督管理总局对其说明书进行了修订并增加了安全用药警示[3]。何首乌、润燥止痒胶囊、百乐眠胶囊所致HILI在治疗人群中的发病率尚不清楚,本文展开以上中药/中成药导致HILI的回顾性研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2020年1月1日至2022年6月30日于上海中医药大学附属曙光医院门诊接受中医药治疗过程中曾运用何首乌、润燥止痒胶囊、百乐眠胶囊、治疗的患者,临床信息及预后资料较齐全。排除标准:患者未随访肝功能或在服药时间2个月后随访肝功能,此类患者无法作出HILI临床诊断;患者确于服用首次目标药物后2个月内出现肝功能(ALT或ALP)异常,但诊断为病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、遗传代谢性肝病、胆道疾病、血管疾病、恶性肿瘤、肝脓肿等的患者。服用何首乌的6 815例患者中男1 479例(21.7%),女5 336例(78.3%),年龄中位数为42岁;服用润燥止痒胶囊的3 334例患者中男1 802例(54.0%),女1 532例(46.0%),年龄中位数为51岁。服用百乐眠胶囊的8 253例患者中男2 867例(34.7%),女5 386例(65.3%),年龄中位数为51岁;选取2020年1月至2022年6月于上海中医药大学附属曙光医院门诊有何首乌、百乐眠胶囊应用史,且服用前、服用后2个月未出现肝功能异常患者为对照组,通过SPSS软件随机抽样,采用1∶4比例配对,进一步观察何首乌和百乐眠胶囊致HILI临床特征及危险因素。

1.2 可能性评估 根据回顾性研究的实际情况,实行《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》推荐的基于iEC(integrated evidence chain)的HILI诊断流程及标准困难较大[1]。本研究提出可能性评估方法,即根据“临床数据中心360”中合并服用西药情况评估目标药物导致HILI的可能性:判断仅服用目标药物的患者发生HILI可能性为很有可能。判断合并服用低危致DILI西药的患者发生HILI可能性为可能;判断合并服用高危致DILI西药的患者发生HILI可能性为不太可能。相关收录西药根据LiverTox中的可能性评分分类[9],将A(知名)、B(高度可能)、C(很有可能)、D(可能)归为高危致DILI西药,E(不太可能)、E*(疑似但未证明)、X(未知)、无该项评分或为未收录归为低危致DILI西药。

1.3 临床资料收集 综合上海中医药大学附属曙光医院信息科提供Excel数据库和“临床数据中心360”收集以下临床资料:所有服用目标药物的患者的基本资料(性别、年龄、西医诊断、中医诊断等)、用药信息(药名、炮制工艺、用药时间、用法、用药剂量等)、血清学指标。可能发生HILI的患者血清学指标:肝功能(ALT、AST、ALP、γ-GT、TBil等),包括首次异常结果、HILI发病时结果;排除其他肝脏疾病的实验室检查:HAV、HBV、HCV、HEV、EBV、CMV、HSV、血清铜蓝蛋白、肝病自身抗体等;影像学检查:腹部超声、腹部CT、腹部MRI等。

2 结果

2.1 HILI的可能发生率 见表1。

表1 HILI的可能发生情况

2.2 可能发生HILI组与对照组临床特征比较 见表2、3。

表2 服用何首乌可能发生HILI组与对照组的临床特征比较 [例(%)]

表3 服用百乐眠胶囊可能发生HILI组与对照组的临床特征比较 [例(%)]

将服用百乐眠胶囊患者的性别、年龄、服用天数以及是否患有失眠、甲状腺疾病进行Logistic多因素回归分析,结果显示甲状腺疾病(P<0.001,OR=25.493, 95%CI=5.138～126.498)是影响服用百乐眠胶囊患者HILI发生的危险因素,患有甲状腺疾病的患者发生HILI的风险是不患甲状腺疾病的25.493倍(表4)。

表4 服用百乐眠胶囊可能发生HILI的Logistic多因素回归分析

2.3 个案分析 患者俞某,37岁,男,因“乏力2周,发现肝功能异常1 d”于2020年9月14日入院。患者2周前加班熬夜后出现乏力,尿黄,偶有头晕,无头痛、恶心呕吐、腹痛腹胀、发热、咳嗽流涕、皮肤瘀斑瘀点、肢体关节疼痛,遂于我院就诊。2020年9月13日查肝功能:ALT 1 365 U/L,AST 492 U/L,ALP 160 U/L,γ-GT 399 U/L,TBil 31 μmol/L。追问病史,过敏性鼻炎病史20余年,具体过敏源不详,不定期发病,自述自2017至2019年末于我院门诊长期不规律服用中药调理增强免疫力,曾于2019年7月检查肝功能结果正常。2020年7月至今服用中药近两月,近1月服用中药中每帖含有生首乌18 g。自述轻度脂肪性肝病病史2年余,未服药治疗。否认乙型肝炎、结核等传染性疾病史,否认烟酒史。查体:全身皮肤、黏膜无黄染,无肝掌、蜘蛛痣,巩膜无黄染,腹部平坦,腹壁无静脉显露,腹软,无压痛、反跳痛及肌卫,肝脾肋下未及,肝剑突下未及,肝胆区无叩痛。该例患者入院西医诊断为肝损害(肝炎?药物性肝损害?),予保肝降酶后症情好转出院,出院西医诊断为药物性肝损害(高度可疑)。该患者于11月23日门诊再服用含有生何首乌6 g的中药,12月19日查ALT 1 074 U/L。通过继续保肝等治疗,患者于2021年2月6日肝功能恢复正常(ALT 48 U/L、ALP 106 U/L)。该案例RUCAM计算结果为9分。根据iEC法诊断流程,最终诊断结果为HILI,确定诊断,肝细胞损伤型,急性,轻度。转归为治愈。

3 讨论

中药或中成药在中国药品销售额中所占比重>25%[10]。近年来,随着中草药在全球的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善,HILI报道呈升高趋势,越来越受到关注。HILI目前仍有许多临床问题尚未完全阐明,包括各中药的肝损伤发生率等。积极开展HILI的临床研究,努力提高HILI诊断的准确性,逐渐完善HILI预防及风险管理措施,保证中药用药安全,对于减少和防止药源性疾病具有积极意义。何首乌、润燥止痒胶囊和百乐眠胶囊在回顾时间内致HILI的可能发生率均小于3‰,处于较低水平,提示何首乌及其相关中成药制剂在合理应用下的安全性。

制何首乌对大鼠肝脏的损伤作用显著低于生何首乌,提示炮制能有效降低何首乌肝毒性[11]。也有研究指出,生、制何首乌均具有肝毒性,生何首乌的肝毒性大于制何首乌[12]。通过本例个案提示我们在临床使用时应当注意何首乌的炮制工艺、用药剂量;在用药3个月内注意监测肝功能,若出现异常应立即停药,予保肝治疗并且避免再次服用该药物。

王伽伯等[13]提出免疫应激或为何首乌致肝损伤的重要诱因之一,后期实验证实其客观真实性。临床上,何首乌导致的肝损伤多见于伴有免疫紊乱的患者或患有自身免疫性疾病的患者[3]。因而推测患有甲状腺疾病中与自身免疫相关的疾病例如桥本甲状腺炎等可能是百乐眠胶囊导致HILI的风险因素,对于有自身免疫性疾病的患者应谨慎使用。

润燥止痒胶囊的六味中药成分中,何首乌、制何首乌导致肝损伤的不良反应报道较多,其余四味药物无相关文献报道[5]。该中成药常联用抗组胺药治疗慢性荨麻疹、慢性湿疹、皮肤瘙痒症等[3]。湿疹、皮炎的发病机制均与自身免疫相关[14],在应用该药时应当将患者的基础疾病、免疫状态纳入考量,对于有肝脏基础疾病史、免疫性疾病史、过敏史等患者谨慎使用[3]。

我们应当正确评价中草药相关肝损伤,安全合理地应用中药。在规定剂量和疗程内运用何首乌及其相关中成药制剂较为安全,发生肝损伤的风险较小。另外应将患者的基础疾病,尤其是免疫性疾病纳入考量。