李叶晟 陆云飞 杨宗国 陈 晹 刘 娇 张 猛 陈晓蓉 黄杨卿△

1.上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心肝胆外科 (上海, 201508) 2.上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心中医科 3.复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科

肝癌是癌症死亡的主要疾病之一,其死亡率居全球癌症死亡的第4位,我国肝癌的发病率及死亡率都占全球病例的50%以上。肝切除术目前仍是肝脏外科疾病的主要治疗手段之一,也是原发性肝癌的首选治疗方法[1,2]。但大部分需接受肝切除术的患者合并基础性肝病,其肝脏不同程度纤维化甚至肝硬化,导致施行肝切除术难度大,操作复杂,术后并发症较多,严重影响患者术后恢复甚至可导致死亡[3,4]。其中术后肝功能不全是肝切除术后最为严重的并发症之一,极易进展为肝功能衰竭[5]。

随着检查的完善以及手术技术的进步,术后肝功能不全发生率有所下降[6,7]。但目前对肝切除术后患者的治疗手段仍较为单一,主要依赖保肝药物的使用[8,9]。而现有的各类保肝药物同时使用难以起到协同效应,预防作用有限,患者一旦发生肝功能不全,大多可能错失最佳治疗时机[10]。因此在现有保肝药物的基础上增加新的安全、有效、经济的治疗方法是临床的迫切需求。

八宝丹起用于明代,至今有近400年的应用历史,其处方及制法均被列为国家保密技术,成分包含天然牛黄、天然麝香、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七等,其药多入血分,具有清利湿热、活血解毒、祛黄止痛之功效[11],是治疗湿热、血分瘀热型肝胆系疾病的传统名药。前期研究表明,八宝丹胶囊具有保肝、退黄的作用[12-14]。结合八宝丹胶囊的功效主治,前期研究及临床运用,我们推测八宝丹胶囊对于肝切除术后患者的康复可能发挥良好的保肝降酶作用,因此展开研究。

本研究对肝切除术后患者在使用基础保肝药物治疗的基础上,采用随机对照的方法对传统中药八宝丹胶囊保护肝切除术后患者肝功能的疗效进行研究,并对其作用机制做出初步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年4月至2021年4月在上海市公共卫生临床中心肝胆外科接受开腹大部肝切除(≥3个肝段)的不合并门静脉一、二级分支及主干癌栓的肝细胞癌(术后病理证实)患者共40例,其中男31例,女9例;年龄18～70岁,中位年龄59岁。所有患者术前肝功能Child-pugh分级均为A级,ECOG评分均为0分,均不合并门静脉高压,均为初次手术并且未在术前接受过任何可能引起潜在肝损害的治疗,均于术后第1天可口服药物。本研究经上海市公卫临床中心医学伦理委员会批准(公卫伦审2020-S005-02号),患者均已知情同意并签署知情同意书。

1.2 随机分组方法 研究采用区组随机的方法,以入院时间为区组因素,将入院时间相邻的患者每6位作为1个区组,将40例患者随机分为八宝丹组和对照组各20例。两组患者术后均予基础护肝药物治疗(异甘草酸镁注射液150 mg联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 000 mg静滴,每日各1次)。其中八宝丹组患者于术后第1～7天口服八宝丹胶囊,剂量为600 mg,1日3次,对照组患者不予服用八宝丹胶囊。两组患者于术后第1天、第3天、第5天及第7天均检查WBC、NEUT%、TBil、DBil、Alb(如白蛋白低于29 g/L时,予以输注白蛋白10 g/d进行纠正治疗)、ALT、AST、凝血酶原时间(PT)和凝血酶原活动度(PTA);记录术后第1天、第3天、第5天和第7天体温、腹水量、胸水量;评价以上术后指标两组间的第1天、第7天以及各自的峰(谷)值。同时评价术后第7天ECOG评分是否恢复至0～1分,统计术后住院天数和住院总费用。

2 结果

2.1 两组患者术前基线数据比较 两组患者性别、年龄、身高和体重等一般情况均无统计学差异(P>0.05),是否合并高血压、糖尿病和肝硬化等基础疾病也均无统计学差异(P>0.05);术前WBC、NEUT%、TBil、DBil、Alb、ALT、AST、PT、PTA等实验室检查均无统计学差异(P>0.05);术中肝门阻断和术中输血也均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者术前基线数据比较

2.2 两组患者术后TBil、DBil、ALT、AST、白蛋白、腹水量、胸水量变化 术后第1天八宝丹组与对照组之间TBil、DBil、ALT和AST比较均无统计学差异(P>0.05)。两组间术后峰值TBil和DBil有统计学差异(P<0.05),而ALT和AST则无统计学差异(P>0.05)。术后第7天TBil、DBil、ALT和AST均较术后第1天及峰值有所下降,八宝丹组更为显著,两组之间有统计学差异(P<0.05)。(图1)。

图1 两组患者TBil、DBil、ALT和AST的比较(术后第1天、第7天和峰值)

术后第7天以及谷值白蛋白、中大量胸水(>500 ml/d)发生率在两组间有统计学差异(P<0.05),但术后第1天白蛋白及中大量腹水(>500 ml/d)发生率在两组间则无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表2 两组患者术后白蛋白、腹水和胸水的比较

2.3 两组患者术后体温、WBC、NEUT%变化 术后第1天八宝丹组与对照组之间体温、WBC和NEUT%比较无统计学差异(P>0.05),两组间术后峰值也均无统计学差异(P>0.05)。术后第7天体温、WBC和NEUT%均较术后第1天及峰值有所下降,八宝丹组更为显著,两组之间有统计学差异(P<0.05)(图2)

图2 两组患者WBC和NEUT%的比较(术后第1天、第7天和峰值)

2.4 两组患者术后第7天ECOG评分、术后住院时间、住院总费用 见表3。

表3 两组患者 术后ECOG评分、术后住院天数和住院总费用的比较

2.5 两组患者术后PT、PTA变化 见表4。

表4 两组患者术后PT和PTA的比较

3 讨论

肝切除术目前仍然是肝脏外科疾病的首选治疗[1,2]。但我国需接受肝切除术的患者大多合并病毒性肝炎等基础性肝病,其中65.4%～84.4%的患者同时伴有不同程度肝硬化[15,16]。而是否伴有肝硬化可显著影响肝切除术的术后并发症发生率,其中肝功能不全是最严重的术后并发症之一,一旦进展为肝功能衰竭,死亡率高达100%[17,18]。本研究对肝癌切除术后患者使用八宝丹胶囊进行治疗,发现其对术后肝脏肝功能具有保护作用,减轻炎症反应,降低了肝切除术后肝功能不全的发生率。

现有的研究大多集中在提高术中手术技术和手术器械上。如减少肝切除术中肝门阻断次数和时间,避免肝创面对拢缝合造成残肝体积的进一步损失,采用新型手术器械减轻对肝脏本身的损伤,改善术后炎症因子的释放,缓解胆汁代谢异常,降低肝功能不全甚至肝功能衰竭的发生率[19-22]。随着外科手术技术的提高以及手术器械的不断进步,肝切除术的安全性日益提高,但术后肝功能不全仍时有发生[7]。对于术后肝功能衰竭,最有效的治疗则是立即施行补救性肝移植。但由于受限于各种条件,许多术后肝功能衰竭的患者并未成功接受肝脏移植手术[23]。目前外科手术技术以及手术器械的进步趋势有所减缓,为提高患者生存率和减轻国民医疗卫生负担,临床实际工作中仍迫切需要在经济有效易行的手段来降低术后肝功能不全的发生率。现常用保肝药物主要是作用机制为稳定修复肝细胞膜、利用氧化还原反应的解毒作用以及类激素抗炎作用,各类药物之间作用机制重复,难以起到协同作用,对肝切除术后肝功能的早期预防保护作用有限[9,10,18]。

我国传统中医学对肝脏疾病治疗具有数千年丰富经验,大量的清热解毒方剂均可不同程度对各类肝脏损伤起到修复和保护肝脏功能的作用[24,25]。八宝丹是我国传统名贵中药组方制剂,其成分为牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七和麝香[26]。主要适应证为清利湿热、活血解毒、祛黄止痛,对肝脏炎症有独特的临床治疗效果,但在肝切除术后的应用经验报道还较少[12,27,28]。本研究结果显示两组患者间在术后第1天各项观测指标均未见统计学差异,表明两组患者术后初始状态较为均衡。而八宝丹组较对照组无论是术后第7天还是峰值TBil和DBil对比具有统计学意义,而术后第7天ALT和AST也有显著降低,具有临床意义,证实了八宝丹可更快更有效地促进肝脏解毒代谢功能恢复及减轻肝细胞术后损伤,其作用机制可能与抑制肝脏术后急性炎症反应有关。有研究显示,八宝丹可通过AMPK和Nrf2等信号通路以及细胞自噬来减轻各种原因导致的急性炎症反应从而起到保护肝脏的作用[29,30],通过介导TLR4信号通路来抑制肝脏星状细胞的活化和增殖,减轻肝脏纤维化[31]。本研究初步观察到八宝丹组患者术后第7天体温、WBC和NEUT%较对照组均显著降低,提示八宝丹对减轻术后炎症反应有积极作用。本研究同时还观察到在术后白蛋白以及胸腹水等并发症上,两组间差异较小,提示八宝丹胶囊可能并非通过直接影响肝脏合成功能起作用,这与其组方成分的功效吻合,但其在肝切除术后的作用机制仍需进一步研究。

本研究结果显示八宝丹组和对照组之间PT以及PTA对比均无统计学差异,术后两组均未发生出血并发症。因此可以认为虽然八宝丹组方里含有诸如麝香等活血化瘀成分,但并未增加肝切除术后出血风险。而由于肝切除术后门静脉血栓的形成也是肝切除术后严重并发症之一,八宝丹是否具有预防门静脉血栓形成的作用,仍需后续的进一步的研究。尽管本研究两组患者间术后第7天ECOG是否恢复至0～1分评价上未见统计学差异,但在绝对病例数上八宝丹组显著高于对照组(11∶7),这可能与本研究样本量较小未能观察到差异有关,需后续进一步加大样本量进行评价。而本研究观察到八宝丹组中位术后住院时间和中位住院费用较对照组缩短和降低,其结果具有统计学意义。表明增加八宝丹的使用可一定程度减轻患者时间成本和经济负担,节约医疗资源。

综上所述,肝功能不全是肝切除术后的最严重并发症之一,如不及时预防一旦进展为肝功能衰竭将导致患者死亡。而本研究结果显示八宝丹胶囊可以一定程度改善肝切除术后的急性炎症反应,修复肝细胞损伤和减轻胆汁淤积,并且不影响凝血功能,不增加肝切除术后出血的风险,对促进肝切除术后早期恢复具有积极作用,有效预防肝切除术后肝功能不全的发生,减轻了国民医疗资源负担。同时缩短了术后住院时间,具有良好的医学经济学价值。