林尚明 刘林华 刘 蒙 贺劲松 魏春山

1.广州中医药大学第四临床医学院 (广东 深圳, 518033) 2.深圳市中医院

乙型肝炎肝硬化失代偿期患者常因腹水、自发性腹膜炎、上消化道出血、肝肾综合征、肝性脑病或肝癌等出现多器官功能衰竭而死亡[1]。急性肾损伤(AKI)是肝硬化患者的常见并发症,在住院肝硬化患者中发生率为20%～80%,具有高致病率和高病死率,且与肝移植后慢性肾脏病发病率的增加相关[2]。研究表明,肝硬化AKI住院患者30 d、90 d、180 d和365 d死亡率分别为15%、23%、30%和40%,可见肝硬化患者一旦发生AKI,意味着预后不良,且住院时间越长,死亡率越高[3]。及早识别肝硬化AKI高危患者并制定个体化防治措施,对改善患者预后、提高生存率至关重要。以往研究多采用单个指标建模作为乙型肝炎肝硬化AKI的诊断及预后评估,存在敏感度不佳、特异性较差的问题。列线图是一种可以整合多个危险因素并具图形化、可视化特点的风险预测模型,被广泛应用于临床各个领域。目前,列线图在肝硬化AKI风险中的价值研究甚少。因此,本研究通过分析乙型肝炎肝硬化AKI的影响因素,并以此建立预测AKI发生风险的列线图模型,为临床及早识别肝硬化AKI的高危人群提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性分析方法,根据纳入标准和排除标准,选取397例乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象,所有患者均来自深圳市中医院肝病科住院部,住院时间为2017年1月至2022年1月。根据是否发生AKI分AKI组和非AKI组。AKI组82例,男69例,女13例,年龄32～90岁,年龄中位数54岁;非AKI组315例,男241例,女74例,年龄25～86岁,年龄中位数51岁。两组患者年龄≥50岁比较有统计学意义(P<0.05),性别比较无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①年龄≥18岁;②符合中华医学会肝病学分会颁布《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)中关于乙型肝炎肝硬化的诊断[4];③临床资料完整者。排除标准:①排除其他原因引起的肝硬化;②合并妊娠、肝癌及其他恶性肿瘤者;③存在器质性肾病;④合并严重心肺疾病、脑血管疾病及血液病者。AKI诊断标准:符合2015年国际腹水俱乐部制定的关于《肝硬化AKI的诊断与管理》[5],即48 h内血肌酐上升≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或7 d内血肌酐水平较基础水平升高50%。(以患者入院前3个月内肌酐的稳定值作为基线值,若无之前的肌酐值,可将入院时的肌酐值作为基线值)。

1.3 研究方法 利用医院病历HIS系统收集397例符合要求的患者的临床资料,包括性别、年龄、高血压、糖尿病、肝硬化分期(代偿期、失代偿期)、并发症(腹水、上消化道出血、肝性脑病)、生化指标[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ﹣谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、降钙素原(PCT)、血清Na]、使用利尿剂或造影剂和Child-Pugh分级。采用Excel软件录入数据,采取“双人模式”录入,即1人录入,1人核对,确保数据录入的准确性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料不满足正态分布用M(P25,P75)表示,两组比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用n(%)表示,两组比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析肝硬化AKI的影响因素,并以此构建列线图预测模型并验证,绘制预测模型校准曲线和ROC曲线下面积(AUC)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料的比较 与非AKI组比较,AKI组患者在患病年龄≥50岁、失代偿期、腹水、上消化道出血和使用利尿剂方面的发生率高,差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较 [n(%)]

2.2 两组患者生化指标的比较 与非AKI组比较,AKI组患者的TBil、PT和PCT水平较高,而Alb和血清Na水平较低,差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者生化指标比较 [M(P25,P75)]

2.3 两组患者肝功能Child-Pugh分级比较 两组患者Child-Pugh分级的比较,差异具有统计学意义(P<0.001),AKI组以Child-Pugh B级和C级多见。见表3。

表3 两组患者肝功能Child-Pugh分级比较 [n(%])

2.4 乙型肝炎肝硬化AKI影响因素分析 以单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量,乙型肝炎肝硬化患者是否发生AKI为因变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示,Alb和血清Na为肝硬化AKI的保护因素,而失代偿期、腹水、TBil、PT、PCT、Child-Pugh B/C级为独立危险因素。见表4。

表4 乙型肝炎肝硬化AKI影响因素的Logistic回归分析

2.5 乙型肝炎肝硬化AKI的列线图预测模型的构建 基于多因素Logistic回归分析结果,构建列线图预测模型(图1)。校准曲线显示预测值与实测值基本符合(图2)。ROC曲线显示乙型肝炎肝硬化的AUC为0.901(95%Cl:0.866～0.936),特异度为61.6%,敏感度为95.1%,cutoff值为0.567(图3),提示列线图模型具有较好的准确度和区分度。

图2 乙型肝炎肝硬化AKI的校准曲线

图1 乙型肝炎肝硬化AKI的列线图预测模型

图3 列线图预测模型预测乙型肝炎肝硬化AKI的ROC曲线

3 讨论

肝硬化AKI发生机制复杂,目前认为主要是肝硬化患者处于门静脉高压和高动力循环状态,其内脏血管显著扩张,有效循环血容量不足,导致心输出量减少,反射性激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,导致肾脏灌注不足,肾小球滤过率下降而造成肾功能损伤[6]。此外,感染、肝脏炎症和肠道菌群失衡导致大量炎症因子释放和内毒素血症产生,进而造成肾脏微循环障碍也会引起肾功能损伤[7]。

本研究显示,失代偿期、腹水、TBil、PT和PCT水平升高、Alb和血清Na水平降低、Child-Pugh B/C级为乙型肝炎肝硬化发生AKI的独立危险因素,列线图预测模型对肝硬化AKI具有较好的预测准确度。腹水是失代偿期肝硬化最常见的并发症。有研究表明,腹水是AKI的重要预测因子,且腹水的严重程度与AKI的发生率呈正相关[8]。大量腹水可引起腹腔内压升高,肾血管或肾实质受压,肾血流量减少,肾脏灌注不足而引起肾功能损害。Alb是维持血浆胶体渗透压的重要成分,可促进组织间液的重吸收,增加肾灌注和尿量。肝硬化尤其是失代偿期患者,肝脏合成功能下降易发生低白蛋白血症,后者可造成液体流失增加、血管内压力下降和游离药物浓度增加引起相关毒性反应,具有诱发AKI的潜在风险[9]。也有研究表明,低白蛋白血症是AKI和AKI发展后死亡的一个重要的独立预测因子[10]。此外,低白蛋白血症也会促进腹水的产生,两者共同促进AKI的发生。本研究显示,Alb降低是乙型肝炎肝硬化发生AKI的独立危险因素,与以往研究相符。高胆红素能导致肾小管坏死,且与AKI的发生相关,可能与高浓度胆红素的氧化应激作用诱导肾小管上皮细胞凋亡有关[11]。本研究显示,TBil升高也是乙型肝炎肝硬化AKI的独立危险因素。肝硬化进展至失代偿期,尤其肝衰竭阶段,PT显著延长,可诱发AKI,可能机制是大量炎症因子释放促使促凝物质过度消耗,加之本身凝血因子合成不足,导致严重凝血功能障碍,肾小球出血而引起肾脏功能受损[12]。本研究显示,PT延长也是乙型肝炎肝硬化AKI的独立危险因素。PCT是临床上判断感染的常用指标。肝硬化患者的免疫功能常处于紊乱状态,易发生自发性腹膜炎、肺炎、泌尿道感染等各种感染[13]。国内外多项研究表明,感染是促使肝硬化发生AKI的危险因素。肝硬化晚期阶段,患者血清各种促炎因子水平显著升高[14],加上肠道菌群易位和细菌毒素入血等[15],均会导致AKI。本研究显示,PCT升高是乙型肝炎肝硬化发生AKI的独立危险因素。低钠血症是肝硬化电解质紊乱最常见的类型,可能与放腹水、利尿、感染、腹泻等因素有关。有研究报道,肝硬化低钠血症与肾功能衰竭及病死率密切相关[16],其主要机制是内脏血管显著扩张,有效循环血容量减少,引起抗利尿激素高分泌所致的稀释低钠血症[17]。本研究显示,血清Na降低是乙型肝炎肝硬化发生AKI的独立危险因素。

以往研究表明[18],肝硬化Child-Pugh分级与肾损伤程度存在相关性,且分级越高,肾损伤程度越重。本研究显示,Child-Pugh B/C级是乙型肝炎肝硬化发生AKI的独立危险因素。考虑可能患者肝功能损伤越严重,则血流动力学障碍越严重,更易出现有效循环血容量下降,造成肾脏血管收缩,肾脏灌注不足诱发 AKI的发生。

综上所述,失代偿期、腹水、TBil,PT和PCT水平升高、Alb和血清Na水平降低、Child-Pugh B/C级为乙型肝炎肝硬化发生AKI的独立危险因素。研究建立的列线图预测模型对肝硬化AKI具有较好的预测准确度。因此,临床上一旦发现合并AKI危险因素的乙型肝炎肝硬化患者,应当高度重视,给予针对性的防治措施,以降低AKI的发生率。本研究属于回顾性研究,收集的样本量偏小,研究结论还需进行大样本量、多中心研究以进一步验证。