栾必青(综述), 葛 菲(审校)

乳腺癌是全球大部分国家女性发病率第一的癌症,也是女性癌症死亡的主要原因之一[1]。激素受体(hormone receptor,HR)阳性乳腺癌患者对内分泌治疗敏感,内分泌治疗为早期乳腺癌辅助治疗的金标准,其个性化治疗策略制定是当前的研究热点。为了制定合适的治疗策略,需要考虑患者在诊断时的疾病复发的个体风险和绝经状态。在接受乳腺癌治疗的围绝经期(从45岁左右开始至停经12个月内)妇女中,很难确定真正的绝经状态,因为辅助化疗、他莫昔芬(tamoxifen,TAM)和促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRHa)可以诱导短暂(或永久)的卵巢抑制[2]。根据研究显示,绝经前雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性早期乳腺癌患者术后2年辅助内分泌治疗(adjuvant endocrine therapy,AET)可带来长达8年的长期生存获益[3]。虽然术后AET显著改善Luminal型乳腺癌患者生存率,但仍有一半以上的复发是在5年内分泌治疗之后确诊的[4]。根据不同疾病复发风险分层,目前绝经前患者初始AET可考虑单用TAM、卵巢功能去势(ovarian function suppression,OFS)加TAM、OFS加芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI);绝经后为AI或TAM序贯AI。HR阳性高危患者(pT>2 cm,pN+,G3,Ki-67≥20%)可考虑延长内分泌治疗时长(7～8年)或联合2年的CDK4/6抑制剂阿贝西利强化治疗。初始TAM治疗,绝经后AI治疗5年,根据患者复发风险考虑联合GnRHa或CDK4/6抑制剂为目前围绝经期HR阳性乳腺癌的最佳治疗方案之一,但为了使更多围绝经期对内分泌治疗敏感的HR阳性乳腺癌患者获益,多项研究开展探索此类患者的最佳AET方案及治疗时长,本文就围绝经期HR阳性乳腺癌AET的研究进展进行综述。

1 围绝经期卵巢功能储备及化疗患者的AET

1.1围绝经期卵巢功能储备 测定抗雌激素药物如TAM或AI可能会重新激活卵巢功能,导致阴道出血、月经来潮、妊娠和非对抗性子宫内膜刺激。与TAM相比,在卵巢功能正常的情况下,AI对乳腺癌无活性。抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)是一种潜在的卵巢功能残留标志物,不仅可以预测绝经的发生,还可以预测化疗引起的闭经和生育能力[5]。69%的18～43岁妇女在化疗期间未检测到AMH。但化疗后,AMH显著增加。较大年龄和12个月后闭经与较低的AMH恢复率相关,而基线AMH与化疗周期次数无关。化疗过程中和化疗后AMH的变化过程是动态的,AMH下降可逆[6]。《卵巢低反应专家共识》[7]中提到,AMH在月经周期中无周期性变化且水平恒定,不受激素避孕药影响,故可在月经周期中任一天抽血检测。AMH和囊状卵泡计数被认为是近年来评价卵巢衰老的可信且准确的内分泌学指标,但由于国内检测技术水平因素并未广泛用于临床,因此目前国内通常通过检测血清促卵泡激素和雌二醇来了解卵巢功能:围绝经期血清促卵泡激素>10 U/L提示卵巢储备功能下降;闭经、促卵泡激素>40 U/L且雌二醇<10～20 pg/ml提示卵巢功能衰竭。

1.2围绝经期化疗患者的AET 化疗期间AMH的迅速下降反映了生长卵泡的急性丧失,在临床上表现为急性闭经。研究表明,年龄与化疗致卵巢功能衰竭(chemotherapy-induced ovarian function failure,COFF)后卵巢功能恢复(ovarian function recovery,OFR)发生率显著相关,年龄越小(尤其是<40岁),OFR发生率越高,建议COFF患者至少在5年内将促卵泡激素和雌二醇水平作为常规检查。因此,不推荐使用AI作为年轻COFF患者的单一内分泌治疗[8]。研究证实了化疗后仍处于绝经前的HR阳性患者AET中加OFS后疗效显著提高[9-10]。在此研究基础上进一步随访结果表明,在绝经前乳腺癌患者中,TAM加GnRHa的8年无疾病生存(disease-free survival,DFS)时间和总生存(overall survival,OS)时间均显著改善;AI加GnRHa有更高的无复发生存(recurrence-free survival,RFS)时间[11]。2020年一项研究结果支持在TAM内分泌治疗基础上联合2年GnRHa可获得持续的显著生存获益[3]。且亮丙瑞林可能在年龄较小乳腺癌患者化疗期间保护其卵巢功能[12]。因此,对于化疗后保持绝经前或OFR的年轻乳腺癌患者可考虑TAM联合GnRHa方案,而AI联合GnRHa可进一步提高疗效并可显著降低复发高风险患者的复发率。对于45～50岁处于围绝经期,并有发展为闭经高风险的乳腺癌患者,其中化疗致闭经的患者都可以考虑AI,但需要严格监测卵巢功能,以便更早发现卵巢功能是否早期恢复并进行绝经期生化状态评估,且增加AI内分泌治疗比例可得到显著生存获益。

2 围绝经期HR阳性乳腺癌AET及其联合和强化方案

2.1围绝经期HR阳性乳腺癌AET 对于围绝经期HR阳性乳腺癌患者,TAM序贯AI治疗方案优于TAM单药治疗。停止月经的围绝经期患者,虽然卵巢功能已在衰退,但是不会立即完全衰退,仍可使用TAM治疗;而年龄较大的患者,卵巢功能显著衰退并永久绝经,推荐使用AI,并且能够避免TAM后发生子宫内膜癌和血栓的风险[13]。Dackus等[14]根据诊断年龄对ER阳性/HER2阳性乳腺癌患者探究最佳AET的队列研究中,纳入了绝经前(≤45岁)患者326例,围绝经期(>45岁且≤55岁)患者304例和绝经后(>55岁)患者525例,结果表明在ER阳性/HER2阳性围绝经期(确诊时45～55岁)乳腺癌患者中,不需要联合TAM的AI治疗与最佳RFS和OS相关。2021年有研究采用AI治疗比例来评估AI治疗对于围绝经期ER阳性患者的治疗获益的临床试验[15],结果也支持AI作为化疗后45～50岁ER阳性乳腺癌患者的最佳AET,且AI内分泌治疗比例每增加10%,复发风险率降低5%。

2.2初始AET后延长AI辅助治疗 研究表明,在接受2～3年TAM治疗的绝经后乳腺癌患者中,与标准的2～3年来曲唑治疗相比,来曲唑延长治疗5年可显著改善DFS[16]。有研究发现,较长时间(>5年)的AI治疗显著改善患者DFS,且在先前服用TAM后序贯AI的患者中效果更为显著,但对OS无显著改善且有药物相关毒性作用[17-18]。也有研究表明,绝经后乳腺癌患者接受5年AET后,延长使用5或6年AI虽没有显著改善DFS和OS,但降低了复发风险[19-21]。2019年美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)推荐淋巴结阳性、淋巴结阴性但复发风险高的患者接受包括AI的长达10年延长治疗,可在一定程度上对二次乳腺癌进行预防[22]。基于上述研究结果,TAM治疗2～3年后来曲唑治疗5年,是绝经后HR阳性乳腺癌患者较理想的标准内分泌治疗方法之一,7～8年的内分泌治疗可能是疗效和副作用之间的最佳平衡方案[16]。不建议所有围绝经期HR阳性的乳腺癌患者在经过5年的初始AET后延长使用AI至5年以上,特别是初始AET已接受AI的女性更应谨慎考虑。延长治疗的最佳持续时间尚不清楚,但目前诊断时为绝经前、治疗过程中确定处于绝经后状态的HR阳性患者,以初始用TAM后换用AI 5年治疗为首选方案。

2.3AET与OFS联合治疗及相互作用 目前已有研究表明,将GnRHa添加到TAM或AI中可为患者带来生存获益。复发低风险患者不加入GnRHa,但接受辅助化疗的Ⅱ期或Ⅲ期以及一些可能考虑化疗的Ⅰ期或Ⅱ期复发风险较高的乳腺癌患者可使用AET联合GnRHa方案[23-24]。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版)》[25]推荐中危和高危(淋巴结1～3枚阳性,HR阳性,具备下列条件之一:组织学Ⅲ级、pT>5 cm、HER2阳性、多基因检测高危或HR阴性或淋巴结≥4枚阳性)患者使用GnRHa联合AI或选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)治疗。但患者年龄越小(尤其是≤35岁),GnRHa雌激素抑制的成功率可能不是很高[26]。TAM在乳腺中的作用主要是ER拮抗剂,而在子宫中的主要作用是ER激动剂,因此TAM能够拮抗ER治疗乳腺癌的同时,也会导致子宫内膜增生、子宫内膜癌。戈舍瑞林是一种GnRHa经典药物,可抑制垂体激素的分泌,引起雌二醇下降,停药后这一作用可逆。2022年的一项研究纳入了绝经前早期乳腺癌术后患者924例,随机分为接受戈舍瑞林治疗组(术后2年每28 d皮下注射戈舍瑞林3.6 mg)、TAM组(术后2年口服TAM 40 mg/d)、联合治疗组(术后2年戈舍瑞林加TAM)和对照组(未行AET),随访20年后发现,HR阳性绝经前早期乳腺癌患者术后2年AET可带来20年获益[27]。其中70基因低风险患者对TAM持续20年长期获益,70基因高风险患者仅对戈舍瑞林有5年早期获益。戈舍瑞林加TAM联合治疗与单药相比,联合治疗的长期远处复发风险增加,获益反而减少,在此临床研究中,戈舍瑞林和TAM之间存在一定的拮抗作用,这与我们现阶段对内分泌治疗的认知存在一定的不一致性。而有研究表明,GnRHa和TAM联合治疗的5年DFS和OS均优于单独使用TAM[9]。但该研究未包含仅使用GnRHa组,GnRHa与TAM之间的相互作用无法评估。有研究中TAM单药组子宫内膜癌的发生率在所有原发第二肿瘤中占比23.5%,而TAM加GnRHa组发生率为0,表明GnRHa药物戈舍瑞林对子宫内膜可能具有一定的保护作用[3]。且戈舍瑞林可有效降低由TAM治疗乳腺癌引发卵巢囊肿患者的血清性激素水平[28]。对于有子宫内膜病变的患者,OFS联合AI或许比TAM更能使其在各维度生活质量上获益[29]。因此,AET联合OFS治疗方案可作为中高危乳腺癌患者的首选治疗方案,虽然OFS可能与抗雌激素药物存在相互作用,但二者联合治疗对于患者的生存获益更加显著且至关重要,且GnRHa同时具有一定的保护子宫内膜的作用。

2.4OFS联合AET使用时机和治疗时长 临床医师通常根据HR阳性乳腺癌患者化疗前的卵巢储备功能状态来决定AET方案,对于接受化疗的HR阳性乳腺癌而言,OFS的使用时机和使用时长一直存在争议。Lambertini等[30]建议在第一剂化疗前2周开始抑制卵巢功能,以保存35～40岁妇女的卵巢功能,与肿瘤的ER状态无关。如果考虑卵巢保护,则GnRHa同步化疗,不影响患者生存获益;如果不考虑卵巢保护,推荐GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用;已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa[25]。根据最佳治疗时长规范地用药也至关重要,然而我国乳腺癌患者对于AET的依从性并不高[31]。GnRHa联合AET标准疗程为5年。低危选择GnRHa替代化疗的患者,可考虑GnRHa联合AET时长为2年。ER弱阳性乳腺癌患者可选择2～3年短期内分泌治疗,但其是否可以取代5年标准治疗还有待大样本研究来验证[32]。综上,开始联合OFS的最佳时机为化疗前2周,标准疗程为5年。若患者生化绝经年龄在开始辅助治疗的前5年内,因无法确定绝经状态,GnRHa使用时长仍为5年。但目前还未有研究证实GnRHa联合AET 5年治疗后延长内分泌治疗的疗效。

2.5CDK4/6抑制剂和OFS联合AET的强化治疗 HR阳性早期乳腺癌中,部分存在高危复发风险的患者需要进行强化治疗,有研究试图从治疗时间和治疗方案上给予更长或者更强的激素通路抑制。CDK4/6抑制剂在早期高危患者的强化治疗中占有一席之地。近年来,CDK4/6抑制剂加入AET的强化治疗逐渐受到推广。目前哌柏西利和阿贝西利都有在早期高危人群中的数据发表。2020年研究表明,阿贝西利联合AET在早期复发高风险的HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性早期乳腺癌患者中显著改善了无浸润性癌生存(invasive disease-free survival,iDFS)时间并降低了乳腺癌复发或死亡的风险[33]。早期高危乳腺癌内分泌治疗的研究结果显示,研究入组Ⅱ～Ⅲ期的患者,与对照组相比,联用2年哌柏西利的3年iDFS和远距无复发生存(distant recurrence-free survival,DRFS)率没有明显的获益[34]。对于新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后未达病理完全缓解的患者,术后是否需要强化AET这个问题,有学者对NACT后有高复发风险的HR阳性、HER2阴性原发性乳腺癌患者进行了哌柏西利联合AET的Ⅲ期研究,对NACT后有残存病灶的患者给予哌柏西利联合AET,但来曲唑联合哌柏西利组患者的iDFS无显著改善[35]。NACT后哌柏西利可能会影响雌二醇、促卵泡激素、AMH的值,但研究的探索性分析结果显示,在576例HR阳性、HER2阴性的高危早期乳腺癌患者接受NACT后,哌柏西利联用AET组,对激素水平似乎没有影响。哌柏西利联合AET结束后,雌二醇、促卵泡激素和AMH水平与基线相比无显著差异。该研究数据具有一定的临床参考价值,但是判定CDK4/6抑制剂不会影响卵巢功能还需要更多的临床研究去验证。未来会有更多的数据去证实不同CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的作用。目前还没有更多长期随访证据,CDK4/6抑制剂2年是目前的标准治疗时长。ER阳性状态是临床批准的所有CDK4/6抑制剂反应的唯一预测生物标志物[36]。但是,CDK4/6抑制剂起效后是否影响内分泌长期维持治疗方案以及预测疗效的生物标志物仍在探索中。

3 结语

综上所述,针对围绝经期HR阳性低危乳腺癌患者,应以初始用TAM后换用AI治疗为首选方案,可使患者获得显著生存获益。对于化疗致闭经的围绝经期患者考虑增加AI治疗比例来延长生存期并结合复发风险及癌症进展考虑联合GnRHa及CDK4/6抑制剂。但目前AET中加入的GnRHa和内分泌治疗的最佳治疗时长以及CDK4/6抑制剂联合AET的后续治疗仍有待进一步研究。若患者生化绝经年龄在开始辅助治疗的前5年内,因无法确定绝经状态,GnRHa使用时长仍为5年。ER弱阳性乳腺癌患者可考虑选择2～3年短期内分泌治疗。未来期望继续探索CDK4/6抑制剂应用于早期乳腺癌的生存获益,以及与其他方案联合(例如抗HER2药物、PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂、免疫治疗、PARP抑制剂等)的优势,可为早期乳腺癌患者带来更大的治愈希望。未来研究寻找HR阳性乳腺癌除CDK4/6之外的新的靶点及其联合方案,将使HR阳性乳腺癌患者有更多治疗方案选择,为HR阳性乳腺癌患者带来更大的生存获益。