袁星月 刘白钰 赖 宇 王 飞

1.成都中医药大学附属医院/成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都 610075；3.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一种以持续性气道受限为特征的常见的呼吸系统慢性疾病[1]，患者多兼见免疫功能低下[2]以及伴随气道炎症的全身炎症[3]。目前，我国COPD患者已超过1亿人[4]，据WHO预测，2030年时全球每年因此死亡的人数将达到450万[5]。

西医学广泛采用支气管舒张剂联合抗炎药对COPD进行治疗，但药物的长期使用会引起心律失常、骨质疏松等不良反应[6]，且多在控制急性发作期时疗效明显，而对于减缓稳定期病情进展的疗效相对较差。中医学将COPD纳入“肺胀”“咳嗽”等肺系疾病范畴之中，认为肺气亏虚是该病的根本基础和前提，贯穿于其发生发展的全过程[7]。故在治疗时常以益气补肺为基础并佐以其它治法，随证加减，灵活用药，达到标本兼治、缓解病情的目的。这一治则尤其适合于COPD稳定期的长期治疗。

大量临床报道显示，益气补肺法联合西医常规疗法治疗COPD稳定期效果显著，但各研究样本含量较小且存在结果差异，并且目前缺乏相关可靠的系统评价分析。因此本次研究采用Meta分析对现有的临床报道进行系统评价，旨在为本病的临床治疗提供有效的循证证据支持。

1 材料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：国内已公开发表或报道的关于使用益气补肺法治疗COPD稳定期的临床随机对照试验(RCTs)；②研究对象：由西医诊断为COPD稳定期的患者，诊断标准参考2021年由中华医学会呼吸病学分会制定的修订版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[1]，且对年龄、性别、疗程、疾病进程等不限；③干预措施：对照组采用西医常规疗法，试验组在前者的基础上加以口服以益气补肺为主要功效的中药汤剂。

1.2 排除标准 ①干预措施非益气补肺法或混杂其他措施，如针灸、太极；②研究对象未明确提及COPD稳定期或混杂其他疾病，如肺栓塞、呼吸衰竭；③综述类、经验总结类、个案报道类文献；④动物实验；⑤实验数据存疑；⑥重复文献；⑦无法获取文献原文。

1.3 结局指标 1秒率(FEV1/FVC)、1秒用力呼吸容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、总有效率、外周血CD4+T细胞、外周血CD8+T细胞、CD4+/CD8+比值、血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血清白细胞介素8(IL-8)、不良反应。其中FEV1/FVC、FEV1、FVC为主要结局指标。

1.4 文献检索策略 参考由 Cochrane 协作网制定的随机对照实验检索策略，结合医学主题词和自由词，在CNKI、WANFANG、VIP、CBM、PubMed、Web of Science等中英文数据库应用计算机和人工查找相结合的方法检索相关文献。具体的中文检索式为“(U=((慢性阻塞性肺疾病OR COPD)AND(益气 OR 补气 OR 调气)AND(补肺 OR 益肺 OR 养肺)))”，英文检索式为“(U=(((chronic obstructive pulmonary diseases OR COPD)AND (benefit qi OR yiqi OR buqi OR tiaoqi)AND (tonify lung OR bufei OR yifei OR yangfei)))”。检索时间限定为自各数据库建立至2022年4月30日。

1.5 数据提取及质量评价 由2名研究员对所有纳入文献进行质量评价和数据提取，若对同一文献评价意见不一致，则由更有经验的第三方进行仲裁。文献基本信息提取项目包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、病程、干预措施、疗程、结局指标等。对文献风险与质量的评估参考Cochrane 协作网提供的偏倚风险评价标准，评价项目包括具体随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性结果报告和其他偏倚来源，采用高风险、低风险和风险不清楚对评价结果进行评级描述。

1.6 统计学分析 对纳入的结局指标采用Revman 5.4软件和Stata 15.1软件进行Meta分析。二分类变量和连续性变量分别采用比值比(OR)和均数差(MD)，及对应的95%的置信区间(CI)表示。当I2≤50%且P≥0.10时，各研究间异质性低，采用固定效应模型；反之，各研究间异质性高，采用随机效应模型以校正合并效应值。通过逐篇排除文献或亚组分析的方式寻找异质性来源。采用Egger 线性回归分析检测文章的发表偏倚，当P>0.05时，文章无显著发表偏倚。认为P<0.05时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 对数据库进行检索后共得到753篇文献，剔除重复文献后进入筛选的文献共550篇。严格比对纳入条件，先粗略阅读文献题目与摘要进行初筛得出48篇文献，再由两名研究员对初筛合格文献进行全文精读筛选，最终纳入15篇RCTs。详细的筛选过程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 15项[8-22]研究均为随机对照实验，其中对照组749例，益气补肺组750例，共1499例患者，研究中包含的基线信息在统计学上均一致，可以进行比较。具体基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征表

2.3 文献质量评价 采用由Revman 5.4软件提供的Cochrane偏倚风险评估工具对15篇文献进行质量评价。9项[8，11-12，15-16，18-21]研究提出具体随机方法(随机数字表法、电脑数据随机分配原理、病号抽取方法)；1项[19]研究提到了分配隐藏(中心分配)；1项[13]研究提到了对受试者盲法；3项[8，10，18]研究有脱落退出但未影响最终结果，12项[9，11-17，19-22]研究无脱落退出；所有研究均完整报道了所有预期结局指标；其他偏倚来源未知。具体信息如图2所示。

2.4 荟萃分析结果

2.4.1 FEV1/FVC 在纳入的所有研究中，有13项[8-19，21]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者FEV1/FVC的变化。各研究间异质性高(P<0.00001，I2=92%)，选以随机效应模型进行合并分析[MD=5.09，95%CI(3.43，6.74)，P<0.00001]，差异有统计学意义(如图3所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在升高COPD稳定期患者FEV1/FVC方面更具优势。

图3 益气补肺法联合西医常规疗法对FEV1/FVC水平的Meta分析图

按样本量、平均年龄、平均病程、疗程、西医干预措施进行亚组分析以寻找异质性来源(表2)。分析结果显示亚组双方异质性未同时明显降低，可见上述因素并非纳入研究的异质性来源。但值得指出的是，疗程长短与疗效高低可能并非完全成正比，疗程越长或许并不意味着中西医结合治疗对提高患者肺功能的疗效会越显著，这与一些研究其他疾病疗程与疗效关系的临床报道的结果相符合[23-25]。可能在某一个疗程长度时中西医结合的疗效优势将达到峰值，但若继续长期采用相同疗法会因患者证型已变但未及时加减换方而导致疗效不能充分发挥有关。最后，按西医干预措施进行亚组分析时，我们发现单纯使用支气管舒张剂或支气管舒张剂联合ICS治疗COPD稳定期的疗效明显低于联合祛痰药、吸氧、健康教育等措施的西医综合治疗。

表2 基于FEV1/FVC的亚组分析表

2.4.2 FEV1 在纳入的所有研究中，有10项[10-14，16-17，20-22]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者FEV1的变化。各研究间异质性高(P<0.00001，I2=96%)，选以随机效应模型进行合并分析[MD=0.46，95%CI(0.27，0.65)，P<0.00001]，差异具有统计学意义(如图4所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在升高COPD稳定期患者FEV1方面更具优势。

图4 益气补肺法联合西医常规疗法对FEV1水平的Meta分析图

2.4.3 FVC 在纳入的所有研究中，有8项[12，14-17，19，21-22]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者FVC的变化。各研究间异质性高(P<0.00001，I2=91%)，选以随机效应模型进行合并分析[MD=0.54，95%CI(0.32，0.76)，P<0.00001]，差异具有统计学意义(如图5所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在升高COPD稳定期患者FVC方面更具优势。

图5 益气补肺法联合西医常规疗法对FVC水平的Meta分析图

2.4.4 总有效率 在纳入的所有研究中，有10项[8-9，11-13，16-17，19-21]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者总有效率的变化。各研究间无异质性(P=0.91，I2=0%)，选以固定效应模型进行合并分析[OR=4.37，95%CI(2.96，6.46)，P<0.00001]，差异具有统计学意义(如图6所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在提高治疗COPD稳定期患者的总有效率方面更具优势。

图6 益气补肺法联合西医常规疗法对总有效率的Meta分析图

2.4.5 CD4+T细胞 在纳入的所有研究中，有5项[10-11，19-20，22]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者外周血CD4+T细胞比例的变化。各研究间异质性高(P=0.01，I2=70%)，选以随机效应模型进行合并分析[MD=5.36，95%CI(3.76，6.96)，P<0.00001]，差异具有统计学意义(如图7所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在升高COPD稳定期患者外周血CD4+T细胞比例方面更具优势。

图7 益气补肺法联合西医常规疗法对外周血CD4+ T细胞比例的Meta分析图

2.4.6 CD8+T细胞 在纳入的所有研究中，有5项[10-11，19-20，22]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者外周血CD8+T细胞比例的变化。各研究间异质性高(P=0.02，I2=67%)，选以随机效应模型进行合并分析[MD=-3.44，95%CI(-4.35，-2.53)，P<0.00001]，差异具有统计学意义(如图8所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在降低COPD稳定期患者外周血CD8+T细胞比例方面更具优势。

图8 益气补肺法联合西医常规疗法对外周血CD8+ T细胞比例的Meta分析图

2.4.7 CD4+/CD8+在纳入的所有研究中，有5项[10-11，19-20，22]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者CD4+/CD8+比值的变化。各研究间异质性高(P<0.00001，I2=91%)，通过逐篇排除文献的方式探索异质性来源，剔除对异质性结果敏感程度高的研究。在去除马金浩等[20]的研究后，组间统计学异质性趋零(P=0.74，I2=0%)，运用固定效应模型对剩余4项研究重新进行合并分析[MD=0.67，95%CI(0.58，0.75)，P<0.00001]，差异具有统计学意义(如图9所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在升高COPD稳定期患CD4+/CD8+比值方面更具优势。

图9 基于CD4+/CD8+比值的敏感性分析图

2.4.8 TNF-α 在纳入的所有研究中，有5项[8，11，14-15，22]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者血清TNF-α含量的变化。各研究间异质性低(P=0.20，I2=33%)，选以固定效应模型进行合并分析[MD=-9.83，95%CI(-10.84，-8.83)，P<0.00001]，差异具有统计学意义(如图10所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在减少COPD稳定期患者血清TNF-α含量方面更具优势。

图10 益气补肺法联合西医常规疗法对血清TNF-α含量的Meta分析图

2.4.9 IL-8 在纳入的所有研究中，有5项[8-9，11，14-15]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者血清IL-8含量的变化。各研究间异质性高(P<0.00001，I2=96%)，选以随机效应模型进行合并分析[MD=-12.14，95%CI(-15.52，-8.75)，P<0.00001]，差异具有统计学意义(如图11所示)。说明与单纯西医治疗比较，联合益气补肺法在减少COPD稳定期患者血清IL-8含量方面更具优势。

图11 益气补肺法联合西医常规疗法对血清IL-8含量的Meta分析图

2.4.10 不良反应 在纳入的所有研究中，有3项[10，12，18]研究比较了益气补肺组与对照组治疗COPD稳定期患者的不良反应。两组结果均无不良反应发生，其余研究未明确提及不良反应。

2.5 发表偏倚 以FEV1/FVC、FEV1、FVC、总有效率作为检测发表偏倚的结局指标，分别对其进行Egger线性回归分析。四项指标的 Egger’s 检验结果依次为：P=0.309、P=0.691、P=0.832、P=0.050，提示本次研究无显著发表偏倚。(如图12所示)。

图12 FEV1/FVC(A)、FEV1(B)、FVC(C)、总有效率(D)的发表偏倚分析图

3 讨论

《素问·评热病论》云“邪之所凑，其气必虚”，中医认为肺主气，其功能的减退是导致疾病发生的重要原因。COPD稳定期以肺气虚衰为基础，肺为华盖，肺气不足，则腠理不固，易感外邪，风寒入侵，又使肺的宣降功能更为失调[29]，其最终导致的人体抗病能力减弱与COPD反复发作和进行性加重不可逆密切相关。因此在COPD稳定期及时采取益气补肺法进行干预，能扶助正气，截断病程发展，对疾病的防治具有重要意义。

本次荟萃分析共纳入15项RCTs，10项结局指标，涉及肺功能、总有效率、免疫功能、炎症反应和不良反应五个方面。分析结果表明联合益气补肺法能有效升高FEV1/FVC、FEV1以及FVC，提高总有效率，升高外周血CD4+T细胞比例与CD4+/CD8+比值，降低外周血CD8+T细胞比例，降低血清TNF-α以及IL-8含量，并且具有良好的安全性。

国内外大量研究[27-29]报道显示，COPD稳定期患者在肺通气功能低下的同时常伴有与年龄相关的免疫力下降和免疫紊乱，具体表现为外周血CD4+T细胞比例降低，CD8+T细胞过度克隆而导致自身结构细胞凋亡和肺组织破坏[30]，CD4+/CD8+比值下降甚至倒置。此外，由炎症细胞释放的多种细胞因子引起的气道炎症，特别是直径小于2 mm气道的炎症是COPD的主要病因。其中IL-8是一种强有力的炎症细胞趋化剂和激活剂，能在呼吸道黏膜的炎症部位聚集大量中性粒细胞和CD3+T淋巴细胞[31-32]。TNF-α是重要的促炎细胞因子，能通过结合TNFR1和TNFR2触发各种细胞内炎症信号通路[33]。本次研究中对于以上指标的分析可能增加益气补肺法治疗COPD稳定期疗效优势的可信性。

现代药理学研究表明，益气补肺的代表药物黄芪能通过抑制TLR4/NF-κB通路在COPD中发挥抗炎作用[34]，此外黄芪还可以调节机体微量元素、提高免疫功能、改善慢性COPD患者肺通气功能[35]。黄芪-白术药对能发挥加强抗炎环节、调节上皮细胞生长维持气道屏障、抑制肿瘤血管生长等作用，从而有效防治COPD[36]。同时，益气补肺的中药复方能通过调控TGF-β/Smads、TLR2/NF-κB等细胞信号通路相关蛋白表达和基因水平，减缓气道重塑，治疗COPD[37-39]。

综上所述，合理运用以益气补肺法为基础的中西医结合疗法治疗COPD稳定期安全有效，具有广阔的应用前景。但本次研究存在一定的局限性，纳入的部分报道不够优质并且部分指标涉及的文献较少，可能影响分析结果的可信度和普适性，因此仍需更多严谨规范、可信度高的RCTs为上述结论提供循证依据。