贾佳奇，张春鹏，王慎安，潘占海，董鑫昌

1 首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院神经内科，北京 101200

2 首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院血管外科，北京 101200

缺血性脑卒中是世界范围内危害人类健康和生命的主要疾病之一[1-2]，其发病率在中国呈逐渐上升趋势[3]。既往研究结果显示，中国每年新发脑卒中患者约300万例，其中，缺血性脑卒中发病率由2007年的119/10万持续上升至2017年的156/10万，患病率则由2007年的1053/10万上升至2017年的1470/10万[3]。急性缺血性脑卒中患者的致残率、致死率较高[4-5]，及时开通血管可以显著降低致残率、致死率，改善患者的肢体功能、认知功能，使患者尽可能回归正常生活和工作，降低卒中后的相关照护成本[6-7]。目前，急性缺血性脑卒中的治疗方法主要包括急诊介入取栓、静脉药物溶栓、导管介入动脉内溶栓等[8-10]。阿替普酶属于重组组织型纤溶酶原激活剂，是目前主要的溶栓药物，在急性缺血性脑卒中发生4.5 h 内通过静脉给药可以安全有效地溶解血栓、开通罪犯血管[11]，但随着应用的普及病例积累，临床上逐渐认识到部分患者在阿替普酶溶栓后的24～72小时内，反而出现病情加重的情况，发生早期神经功能恶化（early neurologic deterioration，END），其可导致患者的预后不佳[12-13]。目前，阿替普酶溶栓后END 是急性缺血性脑卒中治疗领域的研究重点之一，包括风险预测、诊断和治疗3个主要方面。关于风险预测，已有部分研究进行了深入的探讨，但研究结果差异较大[14-15]。为了进一步探讨、证实相关因素对急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END 的影响，本研究对近年来收治的急性缺血性脑卒中患者进行了回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年3月至2022年5月于首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院接受治疗的急性缺血性脑卒中患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）明确诊断为急性缺血性脑卒中[16]；（3）发病至溶栓时间≤4.5 h；（4）首次因急性缺血性脑卒中接受开通血管治疗；（5）溶栓后24 h内生存；（6）入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分[17]≤9分；（7）临床资料完整。排除标准：（1）合并脑出血；（2）合并恶性肿瘤；（3）本次急性缺血性脑卒中发病前已经合并认知功能下降、肢体功能障碍等；（4）不能配合进行NIHSS 评分；（5）溶栓后24 h内死亡无法评价神经功能变化。根据纳入与排除标准，最终共纳入84例急性缺血性脑卒中患者，按照阿替普酶溶栓后是否发生END 将其分为恶化组（n=23）和对照组（n=61）。

1.2 阿替普酶溶栓治疗方法

所有患者均建立双静脉通路，一条通路用于阿替普酶静脉溶栓，另一条通路使用生理盐水维持通畅备用。计算拟用阿替普酶总剂量，0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg。先在1分钟内静脉注射总剂量的10%，剩余药物在60分钟内静脉滴注完毕。溶栓完毕24 h后复查头颅计算机断层扫描（computer tomography，CT），排除继发性脑出血后口服阿司匹林300 mg，每日1次，2周后改为100 mg，每日1次。

1.3 数据收集

收集两组患者溶栓前的基本信息（如年龄、性别、既往病史、不良嗜好、发病至溶栓时间）、实验室检测结果、头颅CT 结果、NIHSS 评分以及溶栓后神经功能变化等。主要评价指标为END 的发生率，次要指标为NIHSS 评分，END 的定义为阿替普酶溶栓完毕24 h内NIHSS 评分增加≥4分[18]。分析急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END 的危险因素。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归模型分析急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END 影响因素的单因素分析

恶化组患者年龄、饮酒比例、合并慢性基础性疾病比例、溶栓前随机血糖水平、罪犯血管闭塞比例均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

2.2 急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END 影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的年龄、饮酒、合并慢性基础性疾病、溶栓前随机血糖水平、罪犯血管闭塞作为自变量，以是否发生END作为因变量（否=0，是=1），纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，年龄≥65岁、合并慢性基础性疾病、溶栓前随机血糖升高（≥7.8 mmol/L）以及饮酒史均是急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END的独立危险因素（P＜0.05）。（表2）

表2 急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END影响因素的多因素分析

3 讨论

近年来，随着国家卒中中心建设和急救体系建设取得明显效果，大量急性缺血性脑卒中患者得以在短时间内获得救治，同时溶栓药物的研发与循证医学证据的积累为急性缺血性脑卒中患者提供了较好的治疗选择[19]。然而，临床实践中观察到部分患者在阿替普酶溶栓后的早期可发生神经功能进一步恶化，这种现象被定义为END[12]。本研究结果显示，急性缺血性脑卒中患者在治疗时间窗内接受阿替普酶溶栓治疗后END 的发生率为27.4%，进一步的分析结果显示，年龄≥65岁、合并慢性基础性疾病、溶栓前随机血糖升高（≥7.8 mmol/L）以及饮酒史均可增加急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END 的风险。

关于急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后END 的发生率，多项研究结果尚未统一，但均不低。徐芳等[20]分析了127例接受阿替普酶溶栓的脑梗死患者临床资料，其中25例患者发生END，发生率为19.7%。袁长红等[21]回顾性分析了153例接受阿替普酶溶栓的脑梗死患者临床资料，其中31例患者发生END，发生率为20.3%。潘晓帆等[22]的研究中，114例急性脑梗死患者经阿替普酶溶栓后43例发生END，发生率为37.7%。崔颖等[23]的研究中，220例患者经阿替普酶静脉溶栓后，仅34例发生END，发生率为15.5%。本研究END 的发生率为27.4%，介于上述研究的发病率之间。分析END 发生率变化较大的原因可能与纳入的患者年龄、性别、基础疾病、病情程度以及发病至溶栓时间等存在差异有关，这些结果均显示急性缺血性脑卒中患者在阿替普酶溶栓后END 的发生率较高，临床上应给予足够重视。

与END相关的危险因素，各项研究之间的结果尚未统一。徐芳等[20]的研究显示，溶栓前的白细胞计数升高可增加END 的发生风险。袁长红等[21]的研究则发现大脑中动脉高密度征以及D-二聚体升高均可增加END的发生风险。潘晓帆等[22]的研究结果则显示脂蛋白（a）、高密度脂蛋白胆固醇、心源性脑栓塞是END的独立危险因素。崔颖等[23]的研究中，入院时昏迷、吞咽困难可增加患者发生END的风险。由于本研究的样本量相对较小，没有单独分析高血压、糖尿病、高脂血症这些基础慢性病对END发生风险的影响，将其均列为基础慢性病进行了分析，结果显示，存在基础慢性病的患者发生END风险增加，与上述研究结果一致。本研究还发现溶栓前的饮酒史可增加END的发生风险，分析原因为长期饮酒与患者的认知功能、脑卒中的发生风险具有密切关系，但导致END风险增加的潜在机制目前还不清楚。

综上所述，年龄≥65岁、合并慢性基础性疾病、溶栓前随机血糖升高（≥7.8 mmol/L）以及饮酒史均是急性缺血性脑卒中阿替普酶溶栓后发生END的危险因素，临床实践中应结合上述指标及时筛查高危患者。