范红娟，栗志英，贺宝臣

1 邯郸市中心医院老年病科，河北 邯郸 056002

2 河北工程大学附属医院心内科，河北 邯郸 056002

3 邯郸市中心医院血管外科，河北 邯郸 056002

急性脑梗死由脑部供血动脉血流急性中断所致，可引起相应病灶区域内神经细胞变性、坏死，继而引起相应脑区神经功能障碍[1-2]。目前，在时间窗内进行溶栓治疗是恢复血流的常用措施之一，可有效挽救缺血半暗带区，从而改善患者预后[3]。阿替普酶因溶栓效果显著而成为急性脑梗死患者静脉溶栓的首选药物，但12%～34%的急性脑梗死患者在使用阿替普酶溶栓后可出现血管再闭塞而严重影响预后[4]。预测阿替普酶溶栓后血管再闭塞的发生风险有助于识别高危患者，提前进行预防性抗血小板或抗凝治疗，从而降低溶栓后血管再闭塞的发生风险。溶栓后血管再闭塞的发生是多方面因素综合影响的结果，目前虽然有关于急性脑梗死患者发生血管再闭塞影响因素的相关报道[5]，但采用的是二元Logistic回归模型，计算复杂，临床上使用难度较大。列线图模型为临床常用的可视化预测模型，直观可视，使用方便，已广泛用于恶性肿瘤等多种疾病的预测。本研究基于列线图模型预测急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞的发生风险，以期为此类患者血管再闭塞发生风险的预测提供新的思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2022年4月于邯郸市中心医院进行阿替普酶溶栓治疗的急性脑梗死患者的临床资料。纳入标准：（1）符合《中国继续缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]中急性脑梗死的相关诊断标准；（2）经阿替普酶静脉溶栓治疗后完全或部分再通；（3）发病至开始进行静脉溶栓的时间在4.5 h以内；（4）相关临床资料完整。排除标准：（1）经影像学检查证实为颅内出血；（2）治疗前3个月内有脑卒中史或重大头颅外伤；（3）有急性出血倾向；（4）合并溶栓治疗禁忌证。根据纳入、排除标准，最终共纳入157例急性脑梗死患者，根据阿替普酶溶栓后是否出现血管再闭塞将患者分为血管再闭塞组（n=41）和非血管再闭塞组（n=116）。

1.2 溶栓方法

入院后，尽快给予患者0.9 mg/kg阿替普酶进行溶栓治疗，剂量控制在90 mg以内，将阿替普酶总剂量的10%进行静脉推注，于1 min内完成，剩余剂量则以微量泵在1 h内泵注完成。

1.3 数据收集及观察指标

在参考相关文献[7-8]并结合临床实践的基础上收集阿替普酶溶栓后发生血管再闭塞的可能影响因素，主要包括以下因素：（1）一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史；（2）疾病相关因素，包括发病至溶栓时间、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、合并高血压情况、合并糖尿病情况、合并高脂血症情况、是否有脑卒中史、是否存在心房颤动；（3）实验室指标，包括D-二聚体、纤维蛋白原、血小板计数、白细胞计数。采用多因素二元Logistic回归模型筛选出阿替普酶溶栓后血管再闭塞的独立影响因素，根据多因素分析结果构建列线图模型并进行内部验证，分析列线图模型对阿替普酶溶栓后血管再闭塞的预测价值。

1.4 溶栓后血管再闭塞的诊断标准

溶栓后获得完全或部分再通的血管经全脑血管造影、磁共振血管造影或计算机断层扫描（computer tomography，CT）血管造影检查显示脑血管灌注分级（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）较再通后下降1级及以上。血管再通指经治疗后责任血管的TICI改善2级以上。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析，计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；采用逐步多因素二元Logistic回归模型进行影响因素分析，采用R4.1.3软件的rms软件包构建列线图预测模型，通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估列线图模型的预测价值，并采用重复抽样自举法（Bootstrap）法对列线图模型进行内部验证。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，两组患者的吸烟史、发病至溶栓时间、NIHSS 评分、高血压情况、糖尿病情况、高脂血症情况、脑卒中史、D-二聚体水平、纤维蛋白原水平、血小板计数、白细胞计数比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的性别、年龄、饮酒史、心房颤动情况、抗血小板治疗情况、他汀类药物使用情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞影响因素的单因素分析

2.2 急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞影响因素的多因素分析

将急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞作为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，通过似然比法筛选后纳入逐步二元Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，发病至溶栓时间、NIHSS 评分、高血压情况、糖尿病情况、D-二聚体水平、白细胞计数均为急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞的独立影响因素（P＜0.05）。（表2）

2.3 急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞预测列线图模型的建立

根据多因素分析结果中各因素的β值构建预测急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞的列线图模型。通过列线图模型获得各个因素对应的积分，总分为各积分之和，总分所对应的预测风险值代表阿替普酶溶栓后血管再闭塞的发生风险。（图1）

2.4 模型验证

列线图模型预测急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞发生风险的曲线下面积为0.905（95%CI：0.848～0.961，P＜0.05），提示模型区分度较好。采用Bootstrap 法对列线图进行内部验证，对原始数据重复抽样1000次，结果显示，平均绝对误差为0.037，模型表现与理想模型基本拟合，提示列线图模型预测的准确度较高。（图2、图3）

图2 列线图模型预测阿替普酶溶栓后血管再闭塞发生风险的ROC曲线

图3 列线图模型校准曲线

3 讨论

急性脑梗死可发生于任何年龄，但以50～70岁为主，近年来，随着居民生活水平的提高及饮食结构的改变，脑缺血性疾病的发病率呈逐年升高的趋势[9]。尽快恢复栓塞区血流灌注，尽可能地减轻神经细胞损伤，促进缺血部位脑组织在坏死前恢复血供是治疗急性脑梗死的关键[10-11]。研究认为在急性脑梗死发病后4.5 h 以内进行阿替普酶溶栓治疗可使患者获益；对于处于时间窗内的患者越早进行溶栓治疗，意味着越多的脑内神经元可能被挽救[12]。

研究发现，静脉溶栓治疗后，有的患者症状加重，这主要与再灌注损伤、血管再闭塞、症状性颅内出血等原因有关，其中血管再闭塞的发生率较高[13]。本研究纳入的157例急性脑梗死患者中共有41例患者经阿替普酶溶栓治疗后出现血管再闭塞，与相关研究结果接近[14]。目前，关于急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞的发生机制尚未完全明确，可能与以下3个方面有关[15]：（1）在溶栓过程中，阿替普酶可引起纤溶酶的激活及纤维蛋白原的降解，导致患者体内促抗凝系统失衡，从而引起血小板计数及凝血酶水平升高，进而形成新的血栓，导致血管再闭塞；（2）溶栓后，责任血管的再通过程可出现血管狭窄或血管内膜破裂，从而引起血流动力学异常，在局部形成涡流，使血栓再次聚集；（3）静脉溶栓还可能导致较大的血栓被溶解成小血栓后堵塞远端小血管，导致患者出现新的远端小血管梗死。

除上述原因之外，本研究在多因素分析的基础上进行逐步多因素二元Logistic 回归分析，结果显示，发病至溶栓时间、NIHSS 评分、高血压情况、糖尿病情况、D-二聚体水平、白细胞计数均为急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞的独立影响因素。分析原因如下：（1）本研究发现，血管再闭塞组患者的发病至溶栓时间更长，与相关研究结果[16]一致，这可能是由于早期溶栓可减少因血管内狭窄或血管内膜破裂的发生，从而降低血栓再次聚集的风险，因此，对于在溶栓时间窗内的急性脑梗死患者应尽早实施溶栓治疗，以降低血管再闭塞风险。另外，有研究发现，急性脑梗死患者溶栓治疗每延误1 s，将损失1.9×109个脑内神经元[17]。（2）高血压、糖尿病均是急性脑梗死患者常见的基础疾病，本研究发现高血压、糖尿病均为阿替普酶溶栓治疗血管再闭塞的影响因素，这可能与糖尿病患者长期过高的血糖水平可对小血管内膜造成损伤而增加血小板聚集风险，从而导致血管再闭塞有关[18]。另外，合并糖尿病的患者易出现脑组织酸性中毒、脑细胞代谢障碍，这也均是引起血液凝聚的重要影响因素。高血压患者因长期血压过高可致血流速度增加，从而增强对血管的冲击力，并增加血管内皮细胞损伤风险，导致血管再闭塞[19]。（3）NIHSS 评分是急性脑梗死患者常用的病情严重程度评价指标，分值越高代表患者的病情越严重，大动脉闭塞的风险也越高，较大的血栓被溶解成小血栓的概率更高。较大的血栓被溶解成为小血栓后堵塞远端小血管是静脉溶栓后再闭塞的一个重要原因。（4）D-二聚体是一种纤维蛋白降解产物，临床上主要用于反映机体的纤溶能力，其水平升高提示机体处于血液高凝状态，虽然阿替普酶溶栓治疗可使责任血管再通，但若血液高凝状态未得到有效改善，血管再闭塞的发生风险仍较高。本研究发现血管再闭塞组患者的D-二聚体水平更高，与相关研究结果一致[20]。（5）白细胞计数是临床常用的炎症指标，急性脑梗死患者的白细胞计数均明显升高，这可能与急性脑梗死患者发病时脑组织呈缺血、缺氧状态，导致白细胞在趋化因子及炎症介质的作用下发生聚集有关。若经溶栓治疗后炎症未得到及时、有效的控制，白细胞计数升高可引起机体促炎因子释放增加，介导促凝状态，导致新的血栓形成，从而引起血管再闭塞。另外，白细胞计数越高，患者脑组织炎症反应越明显，过高的炎症反应可引起红细胞黏附于血管内细胞而引起内皮细胞凋亡，激活血小板聚集[21]。

近年来，列线图模型常用于多种疾病患者临床事件的预测，与Logistic回归模型相比，其最大的优势在于具有可视化、计算方便的特点，针对患者进行个性化预测，不仅可以将不同的影响因素整合成统一模型，还可实现对患者个体化医疗的追求[22]。目前，尚未见急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞列线图预测模型的相关研究，本研究在单因素分析的基础上进行多因素Logistic回归分析，获得了6个急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞的影响因素，并以此建立了列线图预测模型，实现了对此类患者的个性化预测，并且通过ROC曲线分析法及Bootstrap 法对列线图进行了内部验证，证实本研究建立的列线图预测模型具有较高的准确度与区分度，可为急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后的个体化咨询及个性化治疗方案的制订提供临床建议，同时该模型具有可视化的优点，医护人员可将其用于对患者的健康教育，使患者充分了解自身病情。

综上所述，急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞主要受发病至溶栓时间、NIHSS 评分、高血压情况、糖尿病情况、D-二聚体水平、白细胞计数的影响，另外，列线图预测模型对急性脑梗死患者阿替普酶溶栓后血管再闭塞风险预测具有较高的准确度与区分度。