李咏梅，王燕丽，张洁，张丽

1.河南省生殖健康科学技术研究院/河南省生殖妇产医院生殖中心，河南 郑州 450000；2.河南省生殖健康科学技术研究院/河南省生殖妇产医院优生遗传，河南 郑州 450000；3.郑州大学第二附属医院生殖中心河南 郑州 450000

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)属于高异质性生殖内分泌系统疾病，临床表现为月经稀发、高雄激素血症、痤疮、多毛，我国PCOS发病率为6%～10%，其中约有50%患者伴有肥胖，且易造成不孕[1]。目前生活方式调整是肥胖型PCOS 一线治疗方案，但单纯依靠生活方式调整改善效果有限，若胰岛功能不佳应选用胰岛素增敏剂[2]。二甲双胍属于胰岛素增敏药物，可纠正PCOS 患者胰岛素抵抗(IR)，改善性激素分泌紊乱[3]。肌醇属于胰岛素增敏剂，可改善IR、糖脂代谢紊乱，但治疗PCOS疗效仍需进一步验证[4]。本研究通过观察肌醇、二甲双胍配合促排卵治疗在肥胖型PCOS 中的治疗效果，并探讨其对患者性激素水平、糖脂代谢、胰岛素功能、细胞因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年2 月至2022 年2 月河南省生殖健康科学技术研究院收治的129例肥胖型PCOS 患者为研究对象。(1)纳入标准：符合PCOS 诊断标准[5]；双侧输卵管通畅；子宫组织结构正常；近期未应用避孕药；自愿参与并签署知情同意书。(2)排除标准：肝肾功能异常者；其他原因所致高雄激素疾病者；伴有性传播疾病者；其他原因所致不孕者；卵巢器质性病变者；近期接受激素治疗者；对本研究药物过敏者；既往卵巢疾病史、卵巢手术史者；合并自身免疫性疾病者。采用随机数表法将患者分为对照组64 例和研究组65 例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[,n(%)]

组别例数年龄(岁)病程(月)初潮年龄(岁)临床表现对照组研究组t/χ2值P值64 65 26.35±1.38 26.48±1.33 0.545 0.587 25.31±2.16 24.96±3.39 0.698 0.486 14.02±1.24 13.63±1.08 1.906 0.059月经稀发32(50.00)36(55.38)0.375 0.540多毛18(28.13)22(33.85)0.493 0.482痤疮24(37.50)20(30.77)0.650 0.420

1.2 治疗方法 对照组患者于月经周期第3 天开始同时给予二甲双胍(悦康药业集团股份有限公司，国药准字H20051289，规格：0.5 g)、达英-35(拜耳医药保健有限公司，国药准字J2010114，规格：醋酸环丙孕酮2 mg：炔雌醇0.035 mg)治疗，饭后30 min 内服用二甲双胍，500 mg/次，3 次/d；口服达英-35，1 片/d，以21 d 为一个治疗周期，同时每次月经周期第5 天开始口服来曲唑(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133109，规格：2.5 mg)，2.5 mg/d，连续治疗5 d，连续用药3个治疗周期。研究组患者予以肌醇(中国远大医药有限公司，国药准字H42021569，规格：0.5 g)、达英-35治疗，于月经周期第3 d开始口服肌醇，0.5 g/次，2次/d，以21 d为一个治疗周期，达英-35、来曲唑治疗方法同对照组，连续用药3个治疗周期。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)治疗效果[6]：显效：月经性状、月经周期、性激素水平恢复正常，临床症状明显改善；有效：月经性状、月经周期、性激素水平明显改善，临床症状有所好转；无效：不符合上述标准。总有效率为显效、有效比例之和。(2)体格指标：比较预处理前后的BMI、腰臀比(WHR)的体格指标，其中WHR=腰围/臀围。(3)糖脂代谢、胰岛素功能：分别于预处理前后采集两组患者的空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心取上清液保存待检。使用Indiko全自动生化分析仪(美国Thermo Fisher Scientific 公司)检测空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)，采用免疫化学发光度量分析法检测空腹胰岛素(FINS)，计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。(4)性激素水平：分别于预处理前后采集两组患者的空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心取上清液保存待检，采用电化学发光法检测血清雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、睾酮(T)水平，美国贝克曼库尔特公司提供检测试剂盒。(5)病情相关指标：分别于预处理前后采集两组患者的空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心取上清液保存待检，采用ELISA法检测血清胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)、白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-10 (IL-10)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)水平，采用2-硝基苯甲酸比色法检测谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)水平，上海酶联生物公司提供IGFBP-1、IL-18、IL-10、AOPP 检测试剂盒，上海科培瑞生物提供GSH-PX检测试剂盒。(6)排卵、妊娠结局：于门诊复查随访6 个月，采用DC-25 彩色多普勒超声(武汉蓝鸥医疗设备有限公司)检测排卵情况，以超声检查可见宫内孕囊视为妊娠。(7)宫颈黏液评分：预处理后，依据Insler 宫颈评分法[7]评定两组患者的宫颈黏液评分，包括细胞、宫颈黏液量、结晶、拉丝度，总分为15分，分值越高表明宫颈黏液分泌状况越好。(8)不良反应：统计治疗期间两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS24.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差()表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 研究组患者的治疗总有效率为95.38，明显高于对照组的82.81，差异有统计学意义(χ2=5.268，P=0.022＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)Table 2 Comparison of treatment effects between the two groups of patients(n)

2.2 两组患者预处理前后的体格指标比较 预处理前，两组患者的BMI、WHR比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；预处理后，两组患者的MI、WHR明显低于预处理前，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者预处理前后的体格指标比较()Table 3 Comparison of physical indicators between the two groups of patients before and after pretreatment()

表3 两组患者预处理前后的体格指标比较()Table 3 Comparison of physical indicators between the two groups of patients before and after pretreatment()

注：与本组预处理前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before pretreatment,aP＜0.05.

时间预处理前例数65 64预处理后组别研究组对照组t值P值研究组对照组t值P值65 64 BMI(kg/m2)26.58±1.63 26.61±1.65 0.104 0.917 22.32±0.58a 23.63±0.71a 11.484 0.001 WHR 0.96±0.11 0.94±0.10 1.080 0.282 0.78±0.08a 0.82±0.09a 2.669 0.009

2.3 两组患者预处理前后的糖脂代谢、胰岛素功能比较 预处理前，两组患者的糖脂代谢、胰岛素功能比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；预处理后，两组患者的FPG、TG、TC、FINS、HOMA-IR 明显低于预处理前，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者预处理前后的糖脂代谢、胰岛素功能比较()Table 4 Comparison of glucose and lipid metabolism and insulin function between the two groups of patients before and after pretreatment ()

表4 两组患者预处理前后的糖脂代谢、胰岛素功能比较()Table 4 Comparison of glucose and lipid metabolism and insulin function between the two groups of patients before and after pretreatment ()

注：与本组预处理前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before pretreatment,aP＜0.05.

时间预处理前例数65 64预处理后组别研究组对照组t值P值研究组对照组t值P值65 64 FPG(mmol/L)5.37±0.79 5.33±0.75 0.295 0.769 4.35±0.68a 4.62±0.71a 2.206 0.029 TG(mmol/L)1.69±0.41 1.67±0.40 0.280 0.780 0.95±0.28a 1.06±0.32a 2.079 0.040 TC(mmol/L)4.58±1.02 4.62±1.05 0.219 0.827 3.95±0.66a 4.22±0.83a 2.047 0.043 FINS(μIU/mL)19.86±3.62 20.14±3.88 0.424 0.672 11.38±2.79a 13.49±3.04a 4.108 0.001 HOMA-IR 4.74±1.17 4.77±1.20 0.144 0.886 2.25±0.45a 2.77±0.62a 5.458 0.001

2.4 两组患者预处理前后的性激素水平比较 预处理前，两组患者的各项性激素水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；预处理后，两组患者的E2、LH、FSH、T水平明显低于预处理前，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者预处理前后的性激素水平比较()Table 5 Comparison of sexual hormone levels between the two groups of patients before and after pretreatment()

表5 两组患者预处理前后的性激素水平比较()Table 5 Comparison of sexual hormone levels between the two groups of patients before and after pretreatment()

注：与本组预处理前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before pretreatment,aP＜0.05.

时间预处理前例数65 64预处理后组别研究组对照组t值P值研究组对照组t值P值65 64 E2(pg/mL)53.61±10.87 55.42±12.43 0.881 0.380 26.74±6.91a 33.18±7.06a 5.236 0.001 LH(mIU/mL)8.74±2.13 8.85±2.20 0.289 0.773 4.65±1.25a 5.16±1.32a 2.253 0.026 FSH(U/L)6.78±1.26 7.02±1.33 1.052 0.295 4.06±0.81a 4.41±1.16a 1.989 0.049 T(ng/mL)50.36±9.78 51.04±11.13 0.369 0.713 23.68±6.89a 29.71±7.91a 4.619 0.001

2.5 两组患者预处理前后的细胞因子水平比较 预处理前后，对照组患者的各项细胞因子水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；预处理后，研究组患者的IGFBP-1、IL-10、GSH-PX 水平明显高于预处理前，IL-18、AOPP水平明显低于预处理前，且研究组变化幅度大于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表6 两组患者预处理前后的细胞因子水平比较()Table 6 Comparison of cytokine levels between the two groups of patients before and after pretreatment()

表6 两组患者预处理前后的细胞因子水平比较()Table 6 Comparison of cytokine levels between the two groups of patients before and after pretreatment()

注：与本组预处理前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before pretreatment,aP＜0.05.

时间预处理前例数65 64预处理后组别研究组对照组t值P值研究组对照组t值P值65 64 IGFBP-1(ng/mL)24.86±5.28 25.06±5.35 0.214 0.831 42.21±8.07a 26.19±6.06 12.734 0.001 IL-18(ng/L)236.57±58.85 241.49±60.49 0.468 0.640 160.32±43.44a 230.69±66.86 7.099 0.001 IL-10(pg/mL)8.16±1.72 8.09±1.69 0.233 0.816 10.52±2.17a 8.23±2.04 6.173 0.000 AOPP(μmol/L)62.89±16.96 62.71±17.03 0.060 0.952 35.62±8.87a 60.75±15.25 11.462 10.001 GSH-PX(μg/mL)144.63±38.21 145.27±40.42 0.092 0.927 174.06±48.02a 148.21±39.40 3.340 0.001

2.6 两组患者的排卵和妊娠结局 随访6个月，对照组患者失访4 例、研究组失访5 例。研究组患者的优势卵泡、排卵率、妊娠率、宫颈黏液评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表7。

表7 两组患者的排卵和妊娠结局比较[，例(%)]Table 7 Comparison of ovulation and pregnancy outcomes between the two groups of patients[,n(%)]

表7 两组患者的排卵和妊娠结局比较[，例(%)]Table 7 Comparison of ovulation and pregnancy outcomes between the two groups of patients[,n(%)]

组别研究组对照组t/χ2值P值例数60 60优势卵泡(个)1.80±0.24 1.69±0.20 2.727 0.007排卵率(%)43(71.67)32(53.33)4.302 0.038妊娠(%)34(56.67)23(38.33)4.043 0.044宫颈黏液评分(分)11.78±1.02 7.16±0.93 25.926 0.001诱排日子宫内膜厚度(mm)10.75±2.58 7.71±1.57 7.797 0.001

2.7 两组患者的不良反应比较 研究组患者的不良反应总发生率为4.62%，明显低于对照组的15.63%，差异有统计学意义(χ2=4.313，P=0.038＜0.05)，见表8。

表8 两组患者的不良反应比较(例)Table 8 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 讨论

PCOS 发生发展与IR有关，IR发生常伴随高雄激素血症，胰岛素水平升高可抑制肝脏性激素结合球蛋白合成，影响葡萄糖代谢过程，促使卵泡颗粒细胞停止增殖，阻滞卵泡发育，进而形成多囊卵巢[8]。

二甲双胍可增强外周组织对葡萄糖利用率，提高外周组织胰岛素敏感性，改善血糖血脂代谢，降低性激素水平，有助于诱发PCOS患者自发排卵[9]。肌醇可改善胰岛功能、糖脂代谢，提高促排卵效果，抑制肝糖原异生、肝葡萄糖输出，增强胰岛素受体功能，抑制雄性激素合成，改善内分泌功能[10-11]。本研究发现研究组总有效率高于对照组，预处理后研究组BMI、WHR低于对照组，提示肌醇配合促排卵治疗在肥胖型PCOS患者中具有可行性、有效性，可减轻患者肥胖程度。IR本身受机体糖脂代谢影响，IR可促使雄激素分泌升高，引起下丘脑垂体分泌异常，进而影响卵巢合成激素异常[12]。本研究结果显示，预处理后研究组FPG、TG、TC、FINS、HOMA-IR 低于对照组，E2、LH、FSH、T 水平低于对照组，提示肌醇在改善糖脂代谢、性激素水平方面的作用效果优于二甲双胍，并可改善糖脂代谢，降低雄激素水平，促进黄体功能恢复。分析其原因可能为二甲双胍可影响人体脂合成代谢过程，降低TG、TC水平，减少脂肪含量，并可增强胰岛素敏感性[13]。肌醇成分主要为肌肉肌醇、D-手性肌醇，可改善IR状态，调节葡萄糖摄入、性激素水平，促进卵巢功能恢复，参与卵巢雌激素信号传导过程，并可调节胰岛素代谢信号通路[14]。

PCOS 发生发展与炎症反应、氧化应激反应密切相关，IGFBP-1、IL-10可抑制炎症介质释放；IL-18与肥胖、高雄激素血症有关；GSH-PX 属于抗氧化物质，AOPP属于氧化物质，抗氧化-氧化失衡可增加氧自由基生成量，进而参与PCOS发生过程[15-16]。本研究结果显示，预处理后研究组IGFBP-1、IL-10、GSH-PX水平高于对照组，IL-18、AOPP 水平低于对照组，提示肌醇配合促排卵治疗可抑制炎症、氧化应激反应，减轻卵巢功能损伤，进而纠正内分泌功能紊乱。考虑原因为肌醇可增强抗氧化酶活性，促进线粒体膜电位恢复，保护线粒体功能，并可有效恢复卵泡发育、排出功能[17]。同时本研究治疗后研究组优势卵泡、排卵率、妊娠率、宫颈黏液评分高于对照组，不良反应发生率低于对照组，表明与二甲双胍配合促排卵治疗相比，肌醇配合促排卵治疗有助于促进排卵、卵泡生长发育，提高妊娠率，降低不良反应发生率。

综上所述，相较于二甲双胍配合促排卵治疗，肌醇配合促排卵治疗肥胖型PCOS 的疗效更优，可纠正糖脂代谢、性激素紊乱状态，改善胰岛素功能，抑制炎症、氧化应激反应，提高妊娠率，且安全可靠。