金 丹, 张良兵, 刘李军, 陈 俊

安徽医科大学附属安庆第一人民医院 1.神经内科;2.肌电图室,安徽 安庆 246000

难治性癫痫是癫痫中一种较为特殊的类型[1],又称顽固性癫痫,通常指癫痫患者经2年以上正规抗癫痫治疗仍不能控制发作且影响日常生活。难治性癫痫约占癫痫的20%～30%,复发率较高,会造成意识丧失、肌肉强制性收缩等症状,是神经系统疾病中治疗难度较大的一类疾病[2-3]。该病的发病原因比较复杂,可能与患者自身颅内感染、颅脑外伤、脑部先天性疾病、脑血管病等的发展有一定关系[4]。癫痫患者临床治疗的主要要求为临床症状的控制及并发症的预防,药物治疗是其主要治疗方式[5-6]。卡马西平为临床应用较为广泛的广谱抗癫痫药,会对通道中钠离子的进入产生阻滞作用,控制脑部的高频放电,最终达到抗癫痫的目的,但单一药物容易复发[7]。丙戊酸钠作为一线非镇静性抗癫痫药,也具有广谱抗癫痫作用[8-9]。本研究旨在探讨丙戊酸钠联合卡马西平治疗难治性癫痫的临床效果,以及其对脑电图、抗谷氨酸脱羧酶抗体(anti glutamic acid decarboxylase antibodies,GADA)、抗核抗体(anti nuclear antibody,ANA)的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取安徽医科大学附属安庆第一人民医院自2019年1月至2022年4月收治的120例难治性癫痫患者为研究对象。纳入标准:符合难治性癫痫诊断标准[10];经MRI或CT确诊,表现为脑部有异常信号,双侧不对称,或脑萎缩;伴有阵挛、意识丧失等症状;采用至少2种一线抗癫痫药物持续治疗2年无效(排除卡马西平);具有基本正常的智力发育。排除标准:存在脑出血等神经系统器质性疾病;合并严重精神障碍;存在凝血功能障碍;合并先天性疾病。将患者随机分入卡马西平组和卡马西平+丙戊酸钠组,每组各60例。卡马西平组中,男性36例,女性24例;平均年龄(57.63±4.21)岁;平均病程(4.69±1.58)年;简单部分发作18例,强直阵挛发作19例,复杂发作23例。卡马西平+丙戊酸钠组中,男性35例,女性25例;平均年龄(57.23±4.54)岁;平均病程(4.56±1.54)年;简单部分发作17例,强直阵挛发作18例,复杂发作25例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及其家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 所有患者入院后均行常规治疗,包括调控血脂、降颅压、保护脑神经及抗血小板聚集等。卡马西平组:给予卡马西平(上海新黄河制药有限公司,国药准字号H31020306,0.1 g/片)口服,0.1 g/kg,1次/d,目标剂量为维持血药浓度在4～8 μg/ml,连续治疗6个月。卡马西平+丙戊酸钠组:在卡马西平组基础上联合丙戊酸钠(湖南省湖中制药有限公司,国药准字号H43020874,0.2 g/片)口服,0.2 g/次,1次/d,连续治疗2周后,逐渐增加至2次/d,根据病情调整剂量,最大剂量每天不超过1.2 g,连续治疗6个月。

1.3 观察指标 比较两组的临床治疗效果、癫痫发作持续时间和发作次数[11]、不良反应发生率[12],以及治疗前后的脑电图指标、GADA和ANA水平。(1)脑电图指标[13]:保证受试者在行脑电检测前及中间状态、距服药时间等因素相同,采用脑电图仪(EEG-1200C,日本光电)测定α、β、δ、θ波段脑电相对功率。(2)GADA和ANA水平[14]:采集5 ml空腹静脉血,进行离心处理,离心10 min,转速3 500 r/min,获得上层血清,采用酶联免疫吸附法测定血清GADA和ANA水平。(3)临床治疗效果[15]:于治疗后6个月对两组临床治疗效果进行评价。显效,癫痫发作(包含简单部分发作、强直阵挛发作、复杂发作,符合其中一项发作即纳入发作次数)减少85%～100%;有效,癫痫发作减少50%～84%;无效,癫痫发作减少<50%。

有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组临床治疗效果比较 卡马西平组显效35例,有效17例,无效8例,有效率为86.67%(52/60);卡马西平+丙戊酸钠组显效46例,有效13例,无效1例,有效率为98.33%(59/60)。卡马西平+丙戊酸钠组临床治疗有效率高于卡马西平组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后脑电图指标比较 治疗前,两组α、β、δ、θ波段脑电相对功率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组α、β波段脑电相对功率高于治疗前且卡马西平+丙戊酸钠组高于卡马西平组,两组δ、θ波段脑电相对功率低于治疗前且卡马西平+丙戊酸钠组低于卡马西平组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后脑电图指标比较

2.3 两组治疗前后GADA和ANA水平比较 治疗前,两组GADA和ANA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组GADA和ANA水平低于治疗前且卡马西平+丙戊酸钠组低于卡马西平组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后GADA和ANA水平比较

2.4 两组癫痫发作持续时间和发作次数比较 治疗前,两组癫痫发作持续时间和发作次数比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组癫痫发作持续时间和发作次数低于治疗前且卡马西平+丙戊酸钠组低于卡马西平组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组癫痫发作持续时间和发作次数比较

2.5 两组不良反应发生率比较 卡马西平组发生转氨酶升高2例,皮疹1例,不良反应发生率为5.00%(3/60);卡马西平+丙戊酸钠组发生皮疹1例,胃肠道反应1例,不良反应发生率为3.33%(2/60)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

癫痫可通过规范化药物治疗控制病情,但部分患者药物治疗2年以上仍旧无法控制病情,最终演变为难治性癫痫[16]。其发生原因主要是大脑神经元异常放电,造成中枢神经系统功能出现异常,进而引发慢性脑部系统疾病[17]。该病成因比较复杂,常见的有急性发病和慢性发病两种[18]。难治性癫痫患者在患病后的临床症状有意识障碍、运动障碍、感觉障碍、自主神经异常及认知功能障碍等,发生时间比较短暂,但会给患者造成严重影响[19]。临床尚无根治难治性癫痫的方式,主要治疗目的为控制癫痫症状的发生。癫痫发作时,患者会出现四肢抽搐、突然倒地、失去意识等症状[20]。长期癫痫发作易对难治性癫痫患者心理、精神障碍和智力等造成影响,加重患者脑组织损害及原有的卒中症状,甚至对患者生命造成威胁[21]。难治性癫痫治疗主要以控制、终止癫痫发作为主,患者一般需服用抗癫痫药物,但由于该病具有反复发作、病程较长等特点,单药治疗难以控制患者病情,达不到理想的治疗效果,且长时间服用会产生严重的不良反应[22]。因此,选择合理有效的治疗方法已经成为临床研究重点。

本研究结果显示:卡马西平+丙戊酸钠组临床治疗有效率高于卡马西平组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组癫痫发作持续时间和发作次数低于治疗前且卡马西平+丙戊酸钠组低于卡马西平组,差异有统计学意义(P<0.05)。这提示,丙戊酸钠联合卡马西平治疗难治性癫痫能够提高患者的临床治疗效果,改善癫痫症状。考虑其原因为:丙戊酸钠属于广谱抗癫痫药物,该药物中不含氮元素,能够快速通过血脑屏障,促进γ-氨基丁酸的合成,增加患者体内γ-氨基丁酸并控制其降解及代谢,同时能够阻滞钙离子的流通,达到降低神经元兴奋性的效果,有效抑制病灶部位异常放电;卡马西平经过代谢反应会变为羟基衍生物,该药的起效速度比较快,能够在较短的时间内实现对患者病灶的作用和控制,抑制病灶部位异常放电的发生,达到癫痫缓解及控制的治疗效果[23]。

本研究结果还显示:治疗后,两组α、β波段脑电相对功率高于治疗前且卡马西平+丙戊酸钠组高于卡马西平组,两组δ、θ波段脑电相对功率低于治疗前且卡马西平+丙戊酸钠组低于卡马西平组,差异有统计学意义(P<0.05)。这提示,丙戊酸钠联合卡马西平治疗难治性癫痫能够改善患者脑电图状况。考虑其原因为:卡马西平是一种新型抗癫痫药物,对兴奋性神经递质的病理释放起到抑制作用,其可以保护神经元免受损伤、减轻细胞水肿等,从而改善患者脑电图状况;此外,卡马西平能够能使神经传递增强,降低兴奋性突触后电位,与丙戊酸钠联用具有协同增效作用,延长丙戊酸钠半衰期,提高其血药浓度,进而提高临床治疗效果,减少药物使用量[24]。

本研究中,治疗后,两组GADA和ANA水平低于治疗前且卡马西平+丙戊酸钠组低于卡马西平组,差异有统计学意义(P<0.05)。这表明,丙戊酸钠联合卡马西平治疗难治性癫痫能够降低血清GADA和ANA水平。谷氨酸脱羧酶作为人体中γ-氨基丁酸所合成的一种限速酶,主要存在于神经系统中,能够催化L-谷氨酸形成γ-氨基丁酸。ANA是以细胞核成分为靶抗原的自身抗体的总称,是一种常见的自身抗体,可广泛地存在于自身免疫性疾病中,是自身免疫病的重要标志,ANA过高会导致神经递质分泌过多,导致脑电图波动较大,引发癫痫。丙戊酸钠是临床常用的抗癫痫药物,可激活谷氨酸脱羧酶的生物活性,促进细胞酶稳定性,阻滞钠离子流通,抑制神经细胞兴奋,阻断神经突触传递,控制大脑高频放电,进而实现抗癫痫作用。卡马西平可抑制神经元持续极化,从而阻断异常放电,并缩短放电时间,进而发挥抗癫痫作用,改善血清GADA和ANA水平[25]。此外,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。即联合用药不良反应少,安全性佳。

综上所述,与单用卡马西平治疗难治性癫痫比较,联合丙戊酸钠能够提高临床治疗效果,改善脑电图指标和癫痫症状,降低GADA和ANA水平,且不会增加不良反应,安全性佳。