刘应青, 李 嵘, 邱 萍, 方 霖

眉山市人民医院·四川大学华西医院眉山医院 肿瘤科,四川 眉山 620000

非小细胞肺癌是肺癌的常见类型,而肺腺癌是非小细胞肺癌的主要病理分型,若不尽早治疗,可致病情发展为晚期[1-12]。目前,临床治疗晚期肺腺癌以化疗为主,注射用培美曲塞二钠、注射用顺铂的化疗方案虽可在一定程度上控制患者肿瘤进展,但单一治疗的远期效果欠佳[13-14]。卡瑞利珠单抗是一种新型人源化抗程序性死亡受体1抗体,其可通过抑制机体产生免疫炎症反应而发挥免疫调节作用[15]。本研究旨在探讨卡瑞利珠单抗联合化疗对晚期肺腺癌患者免疫功能及血清肿瘤标志物水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取眉山市人民医院自2020年1月至2022年7月收治的80例晚期肺腺癌患者为研究对象。纳入标准:符合《中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南(2018版)》[16]的晚期肺腺癌诊断并首次进行治疗;依从性佳;视听及精神正常,能够进行简单沟通交流;对本研究知情同意。排除标准:对本研究药物存在相关禁忌;肿瘤发生远处转移,预计生存期<3个月;既往有胸部肿瘤史且接受过靶向治疗、放疗、化疗;因放射性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、尘肺或药物等所致肺功能障碍;伴有其他严重恶性肿瘤、传染性疾病、甲状腺功能异常;伴有药物依赖史及酒精依赖史;妊娠期或哺乳期女性。脱落和剔除标准:治疗期间发生严重不良事件;中途退出研究;参与其他相关研究。按照随机数字表法分配原则将患者分入化疗组(n=39)和联合组(n=41)。化疗组中,男性20例,女性19例;年龄47～76岁,平均年龄(62.45±5.67)岁;病程2～7年,平均病程(4.48±0.33)年;临床分期[17]:Ⅲa期5例,Ⅲb期18例,Ⅳ期16例;体质量指数19～26 kg/m2,平均体质量指数(22.47±0.51)kg/m2。联合组中,男性21例,女性20例;年龄48～76岁,平均年龄(62.52±5.70)岁;病程2～8年,平均病程(4.53±0.35)年;临床分期:Ⅲa期4例,Ⅲb期19例,Ⅳ期18例;体质量指数19～26 kg/m2,平均体质量指数(22.51±0.53)kg/m2。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及其家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 化疗组给予500 mg/m2注射用培美曲塞二钠[500 mg(以培美曲塞计),国药准字H20143380,扬子江药业集团有限公司],于第1天静脉滴注,同时给予75 mg/m2注射用顺铂[20 mg,国药准字H20073653,齐鲁制药(海南)有限公司],于第3～4天静脉滴注。联合组在化疗组基础上给予200 mg注射用卡瑞利珠单抗(200 mg,国药准字S20190027,苏州盛迪亚生物医药有限公司),于第1天静脉滴注。两组均以21 d为1个周期,连续治疗4个周期。

1.3 观察指标 比较两组治疗4个周期后的临床效果,治疗前和治疗4个周期后的肺功能指标、免疫功能指标、血清肿瘤标志物水平,治疗前和治疗2、4个周期后的卡氏评分,以及不良反应发生率。(1)肺功能:采用上海聚慕医疗器械有限公司生产的Ganshorn Powercube Ergo肺功能测试仪检测用力肺活量、第1秒用力呼气容积、最大通气量。(2)免疫功能:抽取患者空腹静脉血8 ml,取其中4 ml,采用常州必达科生物科技有限公司生产的BeamCyte流式细胞仪测定外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(3)血清肿瘤标志物:取剩余4 ml外周血进行离心处理(时间15 min,离心半径13.5 cm,速率3 500 r/min),采用酶联免疫吸附试验测定血清细胞角质蛋白19片段抗原21-1、鳞状细胞癌抗原、糖类抗原125、癌胚抗原、血管内皮生长因子水平,试剂盒厂家为美国贝克曼库尔特有限公司。(4)卡氏评分:采用卡氏评分[18]评估生活质量,评分高低与患者生活质量呈正比。(5)治疗效果评价:采用《实体瘤评价标准(RECIST 1.1)》评估治疗效果[19]。肿瘤病灶消失,时间持续4周及以上为完全缓解;肿瘤病灶与治疗前相比降低≥50%,时间持续4周及以上为部分缓解;肿瘤病灶与治疗前相比增加≤25%,或降低<50%,时间持续4周及以上为稳定;出现新病灶或肿瘤病灶与治疗前相比增加>25%为进展。

有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 治疗4个周期后,化疗组部分缓解15例,稳定10例,进展14例,有效率为38.46%(15/39);联合组缓解25例,稳定11例,进展5例,有效率为60.98%(25/41)。联合组治疗有效率高于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后肺功能指标比较 治疗前,两组第1秒用力呼气容积、用力肺活量、最大通气量比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4个周期后,两组第1秒用力呼气容积、用力肺活量、最大通气量均较治疗前升高且联合组高于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肺功能指标比较

2.3 两组治疗前后免疫功能指标比较 治疗前,两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4个周期后,两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高且联合组高于化疗组,两组CD8+均较治疗前降低且联合组低于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后免疫功能指标比较

2.4 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 治疗前,两组细胞角质蛋白19片段抗原21-1、鳞状细胞癌抗原、糖类抗原125、癌胚抗原、血管内皮生长因子比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4个周期后,两组细胞角质蛋白19片段抗原21-1、鳞状细胞癌抗原、糖类抗原125、癌胚抗原、血管内皮生长因子均较治疗前降低且联合组低于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.5 两组治疗前后卡氏评分比较 治疗前,两组卡氏评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗2、4个周期后的卡氏评分均高于治疗前,两组治疗4个周期后的卡氏评分均高于治疗2个周期后,差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗2、4个周期后的卡氏评分均高于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后卡氏评分比较分)

2.6 两组不良反应发生率比较 化疗组出现氨基转移酶升高2例(5.13%),胃肠道反应3例(7.69%),皮疹1例(2.56%),白细胞减少3例(7.69%);联合组出现氨基转移酶升高1例(2.44%),胃肠道反应2例(4.89%),皮疹4例(9.76%),白细胞减少1例(2.44%)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

晚期肺腺癌具有发病率高、病死率高、生存期短及预后差等特点[20-21]。现阶段,临床治疗晚期肺腺癌多采用注射用培美曲塞二钠、注射用顺铂的化疗方案,注射用培美曲塞二钠能够破坏肿瘤细胞内叶酸依赖性代谢过程,注射用顺铂可破坏脱氧核糖核酸复制过程,二者在发挥肿瘤抑制作用的同时也会带来较为严重的不良反应[22-23]。

卡瑞利珠单抗是一种免疫抑制分子[24-25],其进入晚期肺腺癌患者体内后可与人源化抗程序性死亡受体1抗体靶向结合,有效阻断活化的巨噬细胞表面的程序性死亡-配体2与肿瘤细胞表面的程序性死亡-配体1直接的相互作用而发挥抗肿瘤效应。卡瑞利珠单抗还可抑制活化的T淋巴细胞,阻止肿瘤组织出现炎症反应引发肺功能损失,有助于改善肺功能,促进患者生活质量改善[26-27]。本研究结果显示:联合组治疗4个周期后的有效率高于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗4个周期后,两组第1秒用力呼气容积、用力肺活量、最大通气量均较治疗前升高且联合组高于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05);两组治疗2、4个周期后的卡氏评分均高于治疗前,两组治疗4个周期后的卡氏评分均高于治疗2个周期后,差异有统计学意义(P<0.05);联合组治疗2、4个周期后的卡氏评分均高于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。这提示,卡瑞利珠单抗联合化疗可有效改善晚期肺腺癌患者肺功能,促进其生活质量改善。陈磊等[28]指出,非小细胞肺癌患者经卡瑞利珠单抗治疗后肺功能明显改善。这与本研究结果相符。

晚期肺腺癌患者病情进展过程中可伴有不同程度的血清肿瘤标志物水平异常及免疫失衡。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+为免疫指标,可用于评估机体免疫功能情况。本研究中,两组患者治疗前外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平偏低,CD8+水平偏高,提示机体存在免疫功能紊乱现象。细胞角质蛋白19片段抗原21-1作为上皮细胞支架蛋白,可用于评估机体肿瘤变化情况,其在正常机体中的水平较低,但在出现癌变时,其水平呈异常高表达;鳞状细胞癌抗原是一种肿瘤相关蛋白,其表达水平与肿瘤的生长、浸润及转移有关,高水平的鳞状细胞癌抗原可诱发肿瘤进一步发展;糖类抗原125、癌胚抗原是常见的肿瘤标志物,其水平升高可刺激肿瘤进展,进而加重病情;血管内皮生长因子参与肿瘤的发生和发展过程,高水平的血管内皮生长因子可诱导血管内皮细胞增殖,刺激肿瘤进展[29-30]。本研究结果显示:治疗4个周期后,两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高且联合组高于化疗组,两组CD8+均较治疗前降低且联合组低于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗4个周期后,两组细胞角质蛋白19片段抗原21-1、鳞状细胞癌抗原、糖类抗原125、癌胚抗原、血管内皮生长因子均较治疗前降低且联合组低于化疗组,差异有统计学意义(P<0.05)。这表明,卡瑞利珠单抗联合化疗可有效调节晚期肺腺癌患者的血清肿瘤标志物水平,促进免疫平衡。分析其原因可能为,卡瑞利珠单抗作为一种免疫球蛋白G4型单克隆抗体,具有高亲和性和选择性,其进入晚期肺腺癌患者机体后可靶向结合并表达于自然杀伤细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、B淋巴细胞表面的程序性死亡受体1,诱导T淋巴细胞活化,阻断T细胞炎症活动,解除T细胞免疫抑制作用,避免肿瘤细胞发生免疫逃逸,提高杀伤肿瘤能力,进而有效调节血清肿瘤标志物,促进免疫平衡,抑制病情进展[31-32]。另外,本研究中,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。这表明,卡瑞利珠单抗联合化疗不会明显增加晚期肺腺癌患者的不良反应,具有良好的安全性。考虑其原因,可能与卡瑞利珠单抗在有效改善晚期肺腺癌患者免疫功能、抑制肿瘤进展的同时对患者机体的刺激性较小有关。

综上所述,卡瑞利珠单抗联合化疗可有效提高晚期肺腺癌患者的治疗效果,降低血清肿瘤标志物水平,改善肺功能、免疫功能及生活质量,且具有良好的安全性。本研究为单中心且样本量有限,数据结果可能存在偏倚,为提高结果可靠性,日后需进行多中心、大样本量研究。