叶凡豪 姜文兵

近年来，随着冠心病患者人数的增加，他汀类药物在冠心病的二级预防中发挥着越来越重要的作用。动脉粥样硬化的关键起始事件之一是低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在动脉壁中的滞留[1-2]。大量流行病学证据表明，LDL-C水平增加1%，心血管事件风险增加2%。心血管事件风险越高，降脂治疗后的益处越明显。LDL-C 降低的幅度与主要不良心血管事件风险的降低显著相关。LDL-C 每降低1.0 mmol/L，主要血管事件的相对风险降低28%[3]。糖尿病与冠心病的发生、发展密切相关，是冠心病的主要危险因素之一。与单纯冠心病患者相比，糖尿病患者的冠状动脉（下称冠脉）粥样硬化通常以严重和弥漫性为特征[4]。依折麦布作为动物胆固醇吸收抑制剂的首选，是一种更为有效降低胆固醇水平的药物。本研究旨在分析依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗老年2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UA）首次经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后患者的临床疗效和安全性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018年10月至2021年2月在温州市人民医院首次接受PCI 的T2DM 合并UA 患者100 例，其中男61 例，女39 例；年龄60～80（66.20±10.59）岁。入选标准：符合T2DM 和UA 的诊断标准；过去15 d 内未接受他汀类药物或任何其他调脂药物。排除标准：对他汀类或依折麦布过敏；活动性肝病或肝功能障碍[丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平＞正常上限的1.5 倍）]；甲状腺功能减退；酒精或药物滥用史；纯合子家族性高胆固醇血症或家族性脂蛋白异常血症；不明原因的肌痛或肌无力，或肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平＞正常上限的1.5 倍；风湿免疫性疾病或肿瘤；对阿司匹林和氯吡格雷耐药。本研究经温州市人民医院医学伦理委员会批准（批准文号：伦审2018 第196 号），所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者入院后在PCI 术前和PCI 术后1年的总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和LDL-C。测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、ALT、肌酐（creatinine，Cr）和CK。行经胸超声心动图检查记录左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）。

1.2.2 药物治疗 根据用药情况，将患者分为瑞舒伐他汀组（50 例）和联合治疗组（50 例）。瑞舒伐他汀组给予瑞舒伐他汀（规格：10 mg/ 片，国药准字：HJ20160545，阿斯利康制药有限公司）10 mg/d，联合治疗组给予依折麦布（规格：10 mg/ 片，国药准字：HJ20160181，默沙东制药有限公司）10 mg/d 与瑞舒伐伐他汀10 mg/d。两组患者服药1年，并接受阿司匹林、氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β 受体阻滞药和口服降糖药物等常规治疗。

1.2.3 PCI 术后观察指标 主要终点判定：PCI 术后30 d 内出现的心源性死亡和不稳定心绞痛引起的非致命性急性心肌梗死，需要急诊PCI 或冠状动脉旁路移植术治疗；次要终点判定：PCI 术后30 d 至1年内出现的心源性死亡和不稳定心绞痛引起的非致命性急性心肌梗死，需要急诊PCI 或冠状动脉旁路移植术治疗。PCI 术后1年，再次行冠状动脉造影以确定支架内是否存在狭窄；LDL-C 达标标准参考2019欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲动脉硬化学会（European Society for Arteriosclerosis，EAC）血脂管理指南的建议：LDL-C 水平低于1.4 mmolg/L 或下降幅度＞50%。LDL-C 达标率=达标人数/总人数×100%。治疗期间监测不良反应，当ALT 为正常上限的3 倍，CK 为正常上限5 倍时，试验终止。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、高血压病史、冠心病严重程度、血生化指标以及超声心动图指标差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者PCI 术后1年血生化指标和支架内再狭窄情况比较 联合治疗组TC、LDL-C 水平及支架内再狭窄发生率均低于瑞舒伐他汀组，LDL-C达标率高于瑞舒伐他汀组（均P＜0.05），余指标差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者PCI 术后1年血生化指标和支架内再狭窄情况比较

2.3 两组患者不良事件发生情况比较 瑞舒伐他汀组有2 个次要终点事件发生（均为急性冠脉综合征行急诊PCI），联合治疗组无主要或次要终点事件发生。PCI 术后1年，两组患者无一例因肝功能受损、CK 升高或肌痛而停用降脂药物。

3 讨论

2019年，ESC 和EAC 的血脂管理指南表明，T2DM 风险极高的患者建议LDL-C 较基线水平降低50%，或LDL-C 低于1.4 mmol/L[5]。2014年《急性冠脉综合征患者强化他汀类药物治疗的专家共识》建议，所有急性冠脉综合征患者应尽快开始强化他汀治疗，这不取决于基线降脂水平。基线LDL-C 水平低于1.8 mmol/L 的患者也可受益于强化他汀类药物治疗[6]。根据中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）DYSIS-CHINA 横断面调查结果的分析，96.6%的中国血脂异常患者中有6%为高危和极高危，LDL-C 的总体达标率仅为37.3%。极高危和高危患者的LDL-C 达标率分别为26.9%和44.1%[7]。第2次中国血脂治疗现状调查结果显示，高危和极高危心血管疾病患者的LDL-C 达标率仅为31%和22%。

本研究结果表明，瑞舒伐他汀联合依折麦布后达到降脂目标的效果明显优于单独使用瑞舒伐他汀，且安全性良好。2011年的一项回顾性研究表明，在接受降脂治疗的患者中，依折麦布联合他汀类药物的疗效优于他汀类单一药物[8]。在本研究中，与瑞舒伐他汀组相比，联合治疗组在降低LDL-C、TC 方面表现出显著优势，并且降脂目标的实现率更高。因为依折麦布抑制胆固醇吸收，他汀类药物抑制胆固醇合成，联合用药可以补充内源性和外源性胆固醇的代谢作用，并协同发挥其降脂作用[8]。联合治疗组和瑞舒伐他汀组之间的TG、HDL-C 水平差异无统计学意义，HDL-C 对冠脉粥样硬化有保护作用。依折麦布可以在不降低HDL-C 水平的情况下降低LDL-C 水平。Khera 等[9]、Tan 等[10]的研究结果也表明，他汀类药物在降脂治疗中对HDL-C 水平无明显影响。

本研究中，仅中等强度他汀类药物的降脂目标实现率并不理想（30%），这与Zhao 等[11]的研究结果一致。依折麦布联合瑞舒伐他汀显示出其优势，其降脂目标的实现率为70%，具有安全性。两组均未出现ALT 和CK 超过正常上限3 倍的病例。对14 856 例患者进行的荟萃分析表明，依折麦布和他汀类药物联合使用不会导致总不良事件的显著增加，ALT 超过正常上限3 倍、CK 超过正常上限10倍的病例数也无统计学差异[12]。此外，依折麦布联合低剂量他汀类药物较高剂量他汀类药物具有更好的安全性，并可能降低他汀类药物对血糖代谢的不良影响[13]。尽管这项研究表明，降脂方案治疗后，两组患者的血糖水平无显著差异，但如果样本量增加，依折麦布联合他汀类药物治疗的患者可能会从血糖控制中获益更多。

本研究显示，与中等强度他汀类药物组相比，联合治疗组患者支架内再狭窄（术后1年）的发生率更低。Cannon 等[14]的研究表明，依折麦布联合他汀类药物可以显著降低冠心病患者主要不良心血管事件发生率。炎症在动脉粥样硬化病变的发展中起着重要作用[15]，是糖尿病患者发生冠心病的主要原因之一[16]。依折麦布可以降低炎症因子水平，减轻炎症反应。此外，内皮素1 作为血管收缩剂，在含量正常时维持血管收缩。一氧化氮作为一种血管扩张剂，当其含量正常时，可以在血管扩张中发挥作用。内皮功能障碍是糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的重要原因。依折麦布能有效改善内皮素1 和一氧化氮的平衡，改善血管内皮功能，减轻内皮损伤。他汀类药物和依折麦布联合使用可显著降低LDL-C 水平，更有效地消除冠状动脉斑块，降低主要不良心血管事件的发生率[17]。

综上所述，与单独使用瑞舒伐他汀相比，联合使用依折麦布可以更好地降低LDL-C 水平，预防冠脉支架内再狭窄，降低主要不良心血管事件的发生率，且具有良好的安全性。