刘子锋 谢慧 熊大经

鼻鼽以突然和反复发作的鼻部瘙痒、喷嚏频频、清涕不止、鼻塞为主要临床表现,是耳鼻喉科常见病及多发病。目前变应性鼻炎、血管运动性鼻炎、嗜酸性细胞增多性非变应性鼻炎以及药物相关性鼻炎与其密切相关。第二届全国名中医熊大经教授从事中医耳鼻喉临床工作50余年,对中医治疗鼻鼽有着独到的见解,其治疗鼻鼽临床疗效甚佳。以下采用数据挖掘的方法,分析熊大经教授治疗鼻鼽的处方用药规律,提炼其学术思想,起到积极推动名医经验传承发扬的作用。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选取熊大经教授2021年6月～2022年6月于成都中医药大学附属医院耳鼻喉科治疗鼻鼽所用处方。

1.2 纳入标准

符合国家中医药管理局批准发布的《中医病证诊断疗效标准》( 1994 年)[1],经临床确诊为项鼻鼽者; 以中药方剂内治法为主要治疗手段者; 均为临床疗效显著者; 纳入首诊有效处方。

1.3 排除标准

伴有其他严重疾病或并发症,影响功能恢复及疗效评估者; 处方不完整或方药剂量不明确者; 病情转归记载不完整者。

1.4 建立数据库

采用WPS 2021 软件进行原始处方录入,根据《中华人民共和国药典》(2020年)[2]将中药名称、性味及归经进行标准化处理,所有数据均由双人负责录入、审核,确保数据准确。

1.5 数据处理和统计分析

使用WPS 2021软件进行频次、频率统计; 使用 SPSS Modeler 18.0软件中的 Apriori 算法进行药物关联规则分析; 通过 Cytoscape 3.9.1 软件进行拓扑数据分析,并对上述分析结果进行可视化处理; 利用 SPSS Statistics 26.0 软件进行聚类分析,聚类方法采用组间连接,度量标准区间选择皮尔逊相关性。

2 结果

2.1 常用药物频次分析

本次研究共纳入有效处方298首,包含中药89味,累计用药频次2969次。其中,用药频次≥10(表1)的有41味药,包括补虚药12味,化湿药1味,化痰止咳平喘药6味,活血化瘀药2味,解表药7味,理气药1味,利水渗湿药1味,平肝熄风药2味,清热药2味,收涩药2味,温里药1味,消食药4味。用药频次最多的为补虚药,解表药,化痰药。常用药物前十位分别为: 黄芪、地龙、南沙参、桔梗、山药、柴胡、大枣、枳壳、黄芩、白芷(表2)。

表1 不同药物种类使用频次

表2 常用药物前十位使用频次

2.2 性味与归经频次分析

熊大经教授治疗项鼻鼽所用药物药性寒温较为均匀(图1)。药味则以甘、苦、辛为主(图2)。归经主要为肺、脾、胃、肝经,累计频率达69.55%。其中,以入肺经的药物为最多,频率为25.44% ,其次入脾经、胃经、肝经的药物分别占比20.66%、13.14%、10.31% (图3)。

图1 四气雷达图及饼状图

图2 五味雷达图及饼状图

图3 归经雷达图及饼状图

2.3 中药关联规则分析

利用 SPSS Modeler 18.0 软件中 Apriori 算法进行药物关联规则分析,将最低支持度设置为 10% ,最小置信度设置为80% ,最大前项为2。根据 Apriori算法,共生成494条规则,其中最小支持度为10.067%,最大支持度为96.309% ,最小置信度为80% ,最大置信度为 100% ,最大提升度为3.921。当提升度大于1,该关联规则被认为具有正向关联。参数的阈值确定是一个迭代过程,我们在筛选强关联规则时多次测试并调整了具体阈值。最终将提升度大于1,以及置信度和支持度均大于 80 的规则视为强关联,共收集到强关联规则药对3个和强关联规则角药组1个。其中,熊大经教授治疗慢性鼻窦炎组方中关联性最强的药对为黄芪-地龙,关联性最强的角药组合为黄芪-地龙-南沙参。

2.4 核心中药网络构建

将 SPSS Modeler 18．0 所收集的药物链接数据导入 Cytoscape 3．9．1 软件构成初始网络,得到中药节点90个,药物间互作关系1303条。以度中心性( degree centrality,DC) 数值大于中位值进行首次筛选后,得到46个节点和784条边。以DC、中介中心性( betweenness centrality,BC)和接近中心性( closeness centrality,CC) 数值均大于中位值进行第 2 次筛选后,最终获得核心中药23味和互作关系250条(图4)。

图4 熊大经治疗鼻鼽核心中药网络筛选过程图

将核心中药网络进一步优化处理,调整节点颜色和面积与 药物使用频次呈正比,连线颜色和粗细与药物间关联性呈正比,最终构成核心中药互作网络图(图5) 和核心中药拓扑属性值数据表(表3) 。

图5 熊大经治疗鼻鼽核心中药互作网络图

表3 核心中药拓扑属性值数据表

2.5 聚类分析

如图示,使用 SPSS Statistics 26.0软件对累计频率达80%的药物(共20味) 进行聚类分析,结合治疗鼻鼽的临床经验,可将药物分为6个药物聚类组合(图6),聚类 1: 黄芪、地龙; 聚类 2: 南沙参、山药、茯苓; 聚类 3: 桔梗、浙贝母; 聚类 4: 柴胡、枳壳、黄芩、白芷、川芎; 聚类 5: 大枣、桂枝、白芍、五味子、细辛; 聚类 6: 建曲、砂仁、鸡内金。

图6 聚类树状图

3 讨论

有效处方298首中,常用药物前十有: 黄芪、地龙、南沙参、桔梗、山药、柴胡、大枣、枳壳、黄芩、白芷。黄芪可补气升阳,益胃固表,利水消肿,生津养血,行滞通痹,托毒排脓,敛疮生肌,《本草蒙筌》中提到黄芪可外行皮毛,中补脾胃。下治伤寒,尺脉不至。是上中下、内外、三焦药也。山药、大枣、南沙参同黄芪补益气血。现代研究黄芪、山药、大枣、南沙参均具有免疫调节作用[3-6]。地龙可清热定惊,通络,平喘,利尿,《景岳全书》言其疗耵耳鼻息。现代研究还发现地龙具有减轻组织水肿,控制炎症反应的作用[7]。桔梗宣肺、祛痰、利咽、排脓。现代研究表明,桔梗具有免疫调节和抗炎的作用[8]。柴胡可以疏散退热,疏肝解郁,升举阳气。现代研究发现,柴胡中含有的柴胡皂苷具有抗炎及免疫调节作用[9]。黄芩可以清热燥湿,泻火解毒。枳壳理气宽中,现代研究同样有抗炎的作用[10]。白芷辛温发散,通窍止痛。在白芷的化学研究中同样发现了它具有抗炎的作用[11]。上述药物均具有减轻鼻鼽炎症或调节免疫的作用。

此研究中,药物类型以补虚、解表、化痰药居多,药性寒温均匀,药味甘、苦、辛居多,归经多为肺、脾、胃、肝经。鼻鼽之病,其病因病机多由脏腑虚损,卫表不固,外邪侵袭,导致肺失通调,津液停聚,壅塞鼻窍所致[12]。脾为后天之本,气血生化之源,故用药多以甘缓之补益脾胃药固护正气。《素问玄机源病式》言:“……玄府者,无物不有……世之万物,尽皆有之。熊大经教授认为,玄府广泛存在于鼻窍之中,为气血津液运转的通道,玄府通畅则鼻甲收缩有度,鼻中津液敷布均匀。若玄府闭塞,则气血津液停聚,鼻甲肥大,涕多不止。故用药多以辛散之解表药开其玄府。又有鼻为肺之窍,故用药归肺经。玄府闭塞,则气机郁滞,肝失疏泄,可导致清涕难止,久之郁而化火,鼻涕腥臭转为鼻渊。苦能燥能泄,故用药多以味苦之化痰药燥湿化痰,归肝经之药调畅气机。少阳为气机升降出入之枢,当以和法治疗,故不可过寒,过热。综合分析前十的常用药物已具有熊大经教授护脾胃,利玄府,畅气机治疗大法雏形。

关联规则分析,关联性最强的药对为黄芪-地龙,关联性最强的角药组合为黄芪-地龙-南沙参。黄芪、地龙分别为补阳还五汤中的君药及佐药,方中黄芪本意大补元气,使气旺以促血行,瘀去络通。地龙通经活络,力专善走。而在鼻鼽中地龙主要起到通鼻窍玄府作用。黄芪既能固护脾胃维持脾胃正常的升清降浊功能,又能助地龙通窍。南沙参养阴益胃,防辛散开窍之品伤阴,其化痰功能还可助气机条畅。

结合临床经验与中药性味归经理论得到6个药物聚类组合,聚类 1: 黄芪、地龙。已不再赘述。聚类 2: 南沙参、山药、茯苓; 三药主黄芪共奏补益脾胃,以调节人体正常的升清降浊功能。聚类 3: 桔梗、浙贝母。两药合用可散结除涕。聚类 4: 柴胡、枳壳、黄芩、白芷、川芎; 柴胡、黄芩二药和解少阳,以调畅气机。气为血之帅,气滞则血瘀。气滞则不通,不通则痛。故川芎活血化瘀,白芷通窍止痛,枳壳行气散结,三药均助柴芩调畅气机。聚类 5: 大枣、桂枝、白芍、五味子、细辛。肺气虚寒者,清涕如水者可予以桂枝、白芍调和营卫,五味子收敛止涕,细辛温肺化饮。聚类 6: 建曲、砂仁、鸡内金。脾运亏虚的儿童患者常纳差厌食,可加入建曲、砂仁、鸡内金健脾消食。

综上,熊大经教授在治疗鼻鼽时,时刻不忘固护脾胃,多佐用入脾胃经之固护正气,正气充足则外邪难侵,气血津液运行有力。重视通利玄府,多使用入肺经药物开宣肺气。肺气通利,则鼻窍玄府通畅,气血津液运行道路门户无所阻碍。重视气机的调畅,多用柴、芩之类和解少阳。气机出入之枢运行正常,则气血津液运行流畅。总之熊大经教授在鼻鼽的临床治疗中不断分析、总结、创新,形成了一套完整的标本同治的治疗思路。其独特的学术思想不仅能经得起临床的考验,更是值得我们不断的发扬及创新。