孔怡琳，杨钦河，张玉佩*

（1.广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510006；2.暨南大学中医学院，广东 广州 510632；3.广东省中医药信息化重点实验室，广东 广州 510632）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种遗传-环境-代谢应激相关性疾病，其疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、NASH相关肝硬化及肝细胞癌［1-2］。随着饮食、生活方式的改变，NAFLD患病率增长迅速且呈低龄化趋势。流行病学调查显示：NAFLD在全球一般人群的患病率为25%，我国近20年来的NAFLD平均患病率约29.6%，已经超过了全球平均患病水平，且青少年的患病率正快速上升［3-4］。研究表明：肝细胞线粒体功能障碍与NAFLD的发生发展密切相关，线粒体功能稳态在维持NAFLD肝脏脂质平衡和能量代谢方面发挥重要作用［5］。中医学理论认为：NAFLD的发病主要在肝，但发病的关键与脾虚不运关系密切［6］。笔者从“脾-线粒体”关联角度探讨NAFLD脾虚证的微观物质基础，初步阐释健脾化湿治法防治NAFLD的现代科学内涵，对丰富NAFLD中医病因病机理论和辨证施治策略具有重要的现实指导意义。

1 “脾-线粒体”关联理论的渊源

1.1 中医之脾与线粒体的生理功能特点 中医藏象学说认为脾在五行属土，为“后天之本”，属于“中焦”的范畴，通过化生水谷精微以生成气血津液，供养着人体脏腑的各种生理活动，维持身体机能的正常运行。诚如《素问·太阴阳明论》所云：“脾者，土也，治中央，常以四时长四藏，各十八日寄治，不得独主于时也。脾脏者，常著胃土之精也，土者生万物而法天地，故上下至头足，不得主时也。”《脾胃论·脾胃盛衰论》亦云：“百病皆由脾胃衰而生也。”可见，中焦脾胃功能亏虚，则精、气、血、津液化生不足，脏腑、经络、四肢百骸以及筋肉皮毛就得不到充分的滋养，故百病由生。线粒体是细胞能量代谢的源头，因而素有“细胞动力工厂”之称，细胞生命活动所需能量的95%来自线粒体，因此线粒体除为细胞提供能量支持以外，还参与细胞分化、信息传递及细胞凋亡等过程，并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力［7］。综合来看，中医之脾的生理特点与线粒体的功能都涉及人体的能量代谢调节，共同维持着机体正常的生命活动和内环境的相对稳定。

1.2 “脾-线粒体”关联理论的概念内涵 20世纪80年代以来，多位学者相继提出了“脾-线粒体”关联的理论设想，认为中医理论中的脾可以化生气血，主运化水湿，其生理功能不仅涵盖消化系统，还与内分泌、免疫、神经、运动、循环和生殖等系统关系密切；现代医学概念中的线粒体与中医之脾在功能上极为相似，为人体的原动力及能量调控枢纽，线粒体病变很可能是脾虚的物质形态学基础之一［8-9］。1991年，广州中医药大学刘友章教授［10-12］正式提出了“脾-线粒体”关联假说，认为脾主运化功能不仅与胃肠道的消化功能有关，更与线粒体的生物合成、融合分裂和氧化磷酸化过程密切相关；其在动物研究和临床研究中发现脾虚型患者或大鼠都存在线粒体功能障碍的情况，表现为线粒体数量明显减少，线粒体的结构明显损伤，线粒体的合成、分裂和能量代谢明显滞后等功能障碍；当给予健脾益气药后，脾主运化功能或线粒体合成、分裂及能量代谢功能也随之改善。上述研究结果表明：中医脾的生理功能与线粒体的功能代谢存在诸多相似或契合之处，通过将中医认知的脾建立在客观存在的线粒体上，有利于进一步揭示脾虚不运、湿浊致病的发病机理，为胃肠道疾病、糖脂代谢性疾病和神经系统疾病的精准防治提供科学依据。

2 基于“脾-线粒体”关联理论探讨NAFLD脾虚证的科学内涵

2.1 脾虚湿阻是NAFLD的关键中医病机 中医学无NAFLD这一病名，根据其临床表现和发病特点可 归 属 于“胁 痛”“肝 癖”“积 聚”“瘕”“痰 浊”“肥气”和“臌胀”等疾病范畴。纵观古今诸家之论，过食肥甘厚味、忧思郁结、情志失调、养尊处优、过度安逸等是机体膏脂积蓄形成NAFLD的主要病因。中医认为脂肪属于膏脂，膏脂乃由水谷精微所化生，属于津液的组成部分，并能化入血中，是人体的营养物质之一，其生成及输布均有赖于肝、脾二脏的正常气化功能，且尤以脾的运化输布功能最为重要［6］。NAFLD主要病变部位在肝，但与脾关系密切。若因饮食所伤，脾失健运则散精之职失司，水谷精微不归正化，水津输化失常，形成膏脂痰湿，膏脂痰湿转运输布不利可致气血津液运行不畅，痰湿内阻，脉道不畅，滞留营中而形成高脂血症；当大量膏脂循行于肝脏，则肝脏疏泄失常，致痰浊膏脂与气血在肝内瘀滞互结，出现胞脉壅塞而形成NAFLD［13］。故脾虚湿阻是NAFLD的关键病机，并贯穿于NAFLD发病始终，其发病特点表现为疾病初期脾虚不运，湿浊内阻，中后期逐渐进展为痰湿郁结，痰瘀交阻。

2.2 脾虚湿阻与NAFLD线粒体代谢障碍存在契合之处 中医认为：脾与胃一样，位居中央，性属至阴，是气机升降之枢纽，即为气血生化之源，又为生痰之源。脾胃运化不利，在体内容易产生水谷精微代谢受阻和湿浊痰积内聚。脾主运化的生理功能表现为人体内所需营养物质的运化和能量代谢的过程。若在脾虚的情况下，机体多余的营养物质和能量不能得到向上升清，故出现湿浊痰积滞于体内而产生肥胖，而当湿浊痰积化生膏脂凝积于肝脏时，则会形成脂肪肝，故脾虚湿阻是NAFLD的发病关键。作为人体内“动力工厂”的线粒体，主要是脂肪酸、糖和蛋白质合成、氧化和转运的场所，也是合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的主要细胞器，维持着机体正常的生理功能［14］。在NAFLD进展过程中，长期高脂饮食能够明显抑制肝细胞线粒体氧化脂肪酸的能力，脂质在肝细胞沉积越严重，其线粒体功能损伤越明显，主要表现为线粒体膜流动性下降，呼吸链功能下降，继而使呼吸链电子传递的终末复合物-细胞色素氧化酶Ⅱ（cytochrome oxidsse-Ⅱ，COX-Ⅱ）下降，从而发生ATP合成障碍及大量氧化产物、脂质过氧化产物的升高［15-16］。研究发现：由于线粒体发生代谢障碍，游离脂肪酸经过膜上转运蛋白运转出线粒体的功能遇阻，会出现脂肪在线粒体周围堆积，并抑制肝脏胰岛素信号通路，引起血糖、血脂紊乱，从而加重NAFLD的进展［17］。综上所述，NAFLD脾虚湿阻病机与线粒体代谢障碍存在诸多契合之处，脾化生气血和运化水湿的功能出现失调，与线粒体发生氧化磷酸化代谢障碍极为相似。

2.3 脾虚产生的湿浊痰积与NAFLD线粒体代谢产物存在相关性 中医在认识NAFLD发病过程中，认为脾虚为本，湿浊痰积为标，脾虚是本病发生的内在基础，湿浊痰积为主要病理因素，本虚标实为其病机特点。中医素有“脾为生痰之源”的观点，认为“肥人多痰湿”，临床上肥胖、高脂血症是NAFLD较为常见的伴随症状和体征，这与肥胖之人素体脾气亏虚有关。现代研究证实：线粒体代谢障碍及其产生的代谢产物影响着NAFLD的发生、发展，当线粒体发生功能障碍时，其产生的氧化应激、脂质过氧化产物，如过多的活性氧（reactive oxygen species，ROS）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等可能是NAFLD湿浊痰积形成的病理物质基础［6］。大量研究证实：线粒体呼吸链是ROS的主要来源，线粒体代谢障碍会损害肝脏的脂质稳态，引起ROS的过量释放，成为线粒体氧化磷酸化过程中不可避免的副产物，这些过多的ROS副产物会对线粒体DNA产生氧化损伤和突变，导致线粒体膜电位和呼吸链功能下降，ATP合成障碍，以及NO和MDA的产生大量增多，导致肝脏的脂肪蓄积加重［18-19］。从中医角度而言，上述线粒体代谢产物与脾虚不运产生的湿浊痰瘀代谢产物密切相关，湿浊痰瘀是机体物质代谢失调生成并积累的各种病理性生化物质，而NAFLD引起的肝细胞线粒体功能障碍则是湿浊痰瘀形成的病理特征。综上所述，线粒体可能是中医之脾的微观实质和现代生物学基础，这与“脾-线粒体”关联理论的概念内涵实现了相互印证。

2.4 健脾化湿法与NAFLD线粒体功能调控存在共性之处 目前NAFLD在临床上缺乏理想而有效的治疗药物，基本上以降血脂、保肝药物为主，而中医药防治NAFLD疗效确切，具有多靶点、多环节、多途径和多层次的整体调节优势。张锡纯在《医学衷中参西录》中主张：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木之自理。”提示以健脾化湿之法作为治肝的基本治则，同时临床施治时，应在辨证的基础上配以疏肝理气、燥湿化痰、活血化瘀之品治疗，目前该治法在临床应用和基础研究上取得较好的降脂保肝效果。魏继童等［20］采用具有健脾祛湿作用的参苓白术散加减治疗NAFLD患者60例，总有效率为95%，该方对脾虚湿阻型患者降脂保肝效果尤优。黄进等［21］采用参苓白术散联合辛伐他汀治疗NAFLD患者100例，其中联合用药组较辛伐他汀单独用药组治疗效果更好，总有效率为83.0%，对肝酶和血脂都有较明显的改善作用。娄林洁等［22］采用线粒体蛋白质组学测序的方法，观察具有健脾化湿作用的香砂六君丸治疗NAFLD大鼠的作用机制，研究结果筛选出19个线粒体代谢差异蛋白，提示香砂六君丸防治NAFLD的作用机制与其调控线粒体功能代谢有关。本课题组前期研究发现参苓白术散通过调控NAFLD大鼠肝脏沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）蛋白，抑制解偶联蛋白2（uncoupling proteins，UCP2）的表达，可以影响线粒体ATP和ROS的产生，保护肝细胞线粒体呼吸链的稳定，从而发挥降脂保肝作用［23］。综上分析，健脾化湿法对NAFLD有较好的疗效，其机制可能与调控肝细胞线粒体的能量代谢，减少线粒体产生的氧化应激及脂质过氧化产物，以及改善肝脏的脂质蓄积有关。上述研究为临床上采用健脾化湿法防治NAFLD脾虚证提供了客观研究支撑，对今后指导临床和开展有关科学研究工作提供了科学依据。

3 小 结

NAFLD作为全球公共卫生领域重点关注的慢性肝脏疾病之一，其详细发病机制尚未完全阐明［24］。笔者基于“脾-线粒体”关联理论，初步阐释了线粒体功能障碍可能是NAFLD脾虚病机的现代科学内涵。但相关研究也存在诸多局限性，如NAFLD脾虚病机或证候的生物标志物有待进一步挖掘，脾虚与消化、神经、内分泌和免疫等系统的内在关系有待明确，以及脾虚病机的分子调控网络有待进一步明确。随着基因组学、蛋白质组学、靶向代谢组学、肠道菌群测序等多组学高通量测序技术的成熟和生信数据库的大量应用，该领域的研究必将取得新的突破和进展。未来，中医领域的有志之士将传承精华，守正创新，积极推进中医理论和现代医学的有机结合，深入研究中医病因病机和证候演变规律的时空调控网络，探寻二者共同的、客观的和微观的物质基础，为推进中医药的现代化发展做出积极的贡献。