韩 冰，马守亮

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031）

肝豆状核变性又名Wilson病（Wilson's disease，WD），是一种常染色体隐性遗传性慢性铜代谢障碍性疾病，病因为13号染色体q14.3上的ATP7B基因突变，导致铜在肝脏、基底神经节、豆状核等部位过多的病理性沉积，造成无法逆转且渐进性加重的组织损害［1］。超过60%脑型WD患者存在轻重不一的吞咽障碍，不仅对患者生活水平产生严重影响，由此引发的并发症还会影响治疗效果，使患者住院时间延长，病死率增加［2］。西医治疗肝豆状核变性吞咽功能障碍未能取得预期疗效［3］，因此寻求中医药疗法势在必行。安徽中医药大学第一附属医院脑病中心是我国肝豆状核变性重点专病建设单位，经多年临床实践发现痰瘀互结型是WD最常见的证型，约占所有患者66.7%［4］，本院脑病中心研制出了治疗该证型WD的中成药——肝豆灵片。现将近期笔者采用肝豆灵片结合西医疗法治疗痰瘀互结型肝豆状核变性吞咽障碍30例的疗效报告如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准 肝豆状核变性的诊断标准参照《神经病学》［5］，吞咽障碍的诊断标准参考《中国吞咽障碍评估与治疗专家共识（2017版）》［6］。

1.2 中医辨证标准 参考《肝豆状核变性诊疗方案》［7］辨为痰瘀互结证。主症：言语謇涩，肢体抖动，屈伸不利，表情呆板，反应迟钝；次症：泛恶流涎，胸脘痞满，纳呆便秘，胁下积块，触按疼痛，肌肤甲错，舌质黯淡或有瘀斑，苔薄腻，脉弦滑。具备主症3项，或具备主、次症各2项及以上者，即可诊断。

1.3 纳入标准 ①年龄10～40岁；②意识清醒，可以完成洼田饮水试验，可以经口摄食，能配合完成本研究者；③受试者或其监护人自愿参加本项研究，并在充分知情同意后签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并有严重精神疾病、恶性肿瘤、循环系统、呼吸系统疾病或其他严重疾病者；②妊娠期、哺乳期妇女。

1.5 一般资料 选取2021年7月—2022年1月于安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院治疗的痰瘀互结型肝豆状核变性吞咽障碍患者60例，按照随机数字表法分为对照组和治疗组各30例。2组性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较（ˉ±s）

表1 2组一般资料比较（ˉ±s）

组别对照组治疗组例数30 30性别男16 15女14 15年龄/岁25.63±7.09 26.57±7.98病程/月15.77±10.11 14.90±9.23

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 在常规低铜饮食的基础上予以二巯丙磺钠排铜治疗及吞咽功能训练。①低铜饮食：建议食用精米、白面、鸡蛋、淡水鱼类、鲜牛奶及浅色蔬菜，禁止摄食动物内脏和血、虾蟹类、贝类、豆类、坚果类、蘑菇及深色蔬菜。②吞咽功能训练包括冷刺激法、空吞咽训练法、发音法、摄食功能训练，训练方法由康复治疗师根据患者具体情况，规范性指导其进行训练。冷刺激法：用冰金属勺柄刺激患者上腭底部或舌根以诱发其吞咽反射。空吞咽训练法：指导患者闭口，用鼻深吸一口气后完全屏住呼吸，做吞咽动作，吞咽后立即用力咳嗽2～3次。发音法：嘱患者口唇前突发“Wu”音，再向两侧旁拉发“Yi”音。摄食功能训练：让患者取坐立或半卧位并将颈部前倾，让其吞咽3～4 mL半流质食物，进食过程中指导其进行声门上吞咽、侧方吞咽及点头吞咽等动作，进食后及时清理口腔。以上训练每次20 min，每日1次。③排铜治疗：将二巯丙磺钠注射液（上海禾丰制药有限公司，产品批号：31210904，规格：0.125 g/支）按20 mg/（kg·d）溶入5%葡萄糖注射液500 mL中静滴，连续使用6 d后停药；予以葡萄糖酸锌片（上海迪冉郸城制药厂，产品批号：210406，规格：70 mg/片）口服，280 mg/次，3次/d；葡萄糖酸钙注射液（四川美大康华康药业，产品批号：21120616，规格：10 mL/支）20 mL溶入5%葡萄糖注射液100 mL中静滴，连续使用2 d。8 d为1个疗程，治疗3个疗程。

2.1.2 治疗组 在对照组治疗基础上加服本院院内制剂肝豆灵片（皖药制字：Z20050071，产品批号：20210317、20211112，规格：0.3 g/片，由姜黄、黄连、莪术、丹参、鸡血藤、大黄组成）口服，4片/次，3次/d。8 d为1个疗程，治疗3个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效判定标准 参照文献［8］判定，显效：吞咽障碍症状较前明显好转，进食、饮水没有任何障碍或偶有呛咳，洼田饮水试验评级为Ⅰ级或好转2级及以上；好转：吞咽功能较治疗前有些许好转，仍有吞咽困难，洼田饮水试验评级好转1级；无效：治疗前后症状、体征无明显差异，洼田饮水试验评级结果不变；加重：吞咽功能较治疗前加重，进食、饮水更加困难，洼田饮水试验评级较前加重1个级别或以上。

总有效率＝显效率＋好转率

2.2.2 神经功能评分 治疗前后使用《统一Wilson病评定量表（神经功能评分）》［9］对患者日常活动，包括活动、跌倒、移动运动、流涎、吞咽、吃饭、穿衣、洗澡或淋浴、洗漱、上厕所（共10项，总分40分）及神经系统检查，包括语言、面部表情、眼球运动、静止性震颤、头部震颤、肌僵直、手指捏合、双手快复轮替动作、书写、手臂震颤、指鼻试验、下肢灵活度、下肢姿位性震颤、颈部肌张力障碍、上肢肌张力障碍、坐椅起立、姿势、步态、舞蹈、下颌震颤、锥体束征、刻板样动作、强哭（共23项，总分165分）进行评分，二者之和为总评分。分数越高说明神经系统症状越重，神经功能越差。

2.2.3 吞咽功能评定 治疗前后采用标准吞咽功能评定量表（SSA）［10］评分评定，评分范围为18～46分。分数越高表示吞咽功能越差。

2.2.4 进食障碍程度评估 治疗前后采用进食评估问卷调查（EAT-10）［11］评分评定。问卷共有10项与吞咽障碍相关问题，每项评分分为4个等级，0分为无障碍，4分为严重障碍。分数越高表示进食障碍越严重。

2.2.5 中医证候积分 参考文献［12］，治疗前后根据症状无、轻度、中度、重度进行评分，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。

2.2.6 24 h尿铜含量测定 分别于治疗前后前一天嘱患者于当日早上7：00时排空尿液，后留取当日早上7：00至次日早上7：00排出的所有尿液，取5 mL尿液采用火焰原子吸收分光光度法进行测定。

2.3 统计学方法 采用SPSS 23.0进行数据处理。计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。

3 结 果

3.1 2组疗效比较 见表2。

表2 2组疗效比较（n，%）

3.2 治疗前后2组神经功能评分、SSA评分、EAT-10评分和中医证候积分比较 见表3。

表3 2组治疗前后神经功能评分、SSA评分、EAT-10评分和中医证候积分比较（±s） 分

表3 2组治疗前后神经功能评分、SSA评分、EAT-10评分和中医证候积分比较（±s） 分

注：与治疗前比较，1）P＜0.01；与对照组比较，2）P＜0.01。

组别对照组治疗组例数30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后神经功能评分55.77±7.52 49.70±8.601）54.07±8.32 31.27±8.661）2）SSA评分31.03±3.39 26.80±3.111）30.50±3.26 22.47±3.661）2）EAT-10评分28.20±3.17 24.30±3.131）28.03±3.13 19.87±3.771）2）中医证候积分31.03±3.87 27.00±3.091）30.80±3.77 22.47±2.791）2）

3.3 2组治疗前后24 h尿铜含量比较 见表4。

表4 2组治疗前后24 h尿铜含量比较（±s）

表4 2组治疗前后24 h尿铜含量比较（±s）

注：与治疗前比较，1）P＜0.01；与对照组比较，2）P＜0.01。

组别对照组治疗组例数30 30时间治疗前治疗后治疗前治疗后24 h尿铜/μg 634.23±159.77 1 280.61±399.361）644.36±197.45 1 618.72±450.511）2）

4 讨 论

正常情况下，铜在脑部只存在于蓝斑和黑质中，而WD患者大脑所有区域的铜浓度都会增加［13］，尤以组成锥体外系的基底节神经核团铜沉积最为显著，从而引起相应的神经功能损伤，出现肌张力障碍及共济失调。王利贤［14］通过视频吞咽造影检查发现WD患者吞咽功能障碍的发生主要是由口、舌、下颌、咽及颈部肌肉肌张力障碍与共济失调导致。中医认为由于先天禀赋不足，加上平素饮食不节，大量铜毒蓄积于体内，继而出现湿气痰浊重浊黏滞，气血运行不畅，致使WD患者出现吞咽困难之症［15］。该病的患病率不低，又是可治性的遗传病，将中医疗法与西医驱铜治疗结合起来，不仅可以提高远期疗效，而且可以减少西药毒副作用。

我院院内制剂肝豆灵片中姜黄疏肝利胆、活血通经；黄连清热解毒；莪术行气止痛；鸡血藤、丹参活血化瘀消积；大黄利水通便。诸药合用起到豁痰祛瘀、解毒排铜之效。经过长期的临床实践总结及实验研究发现本方具有较好的驱铜、保肝、护脑的作用［16］，可以通过重建胆道排铜、提升损伤核团区域局部血流量、减轻血管内皮损伤等多种作用机制，达到改善受损神经功能的效果［17-18］。现代药理学研究发现：君药姜黄的主要成分姜黄素可以有效地与金属Cu离子结合，使其无法诱导淀粉样蛋白聚集所引起的神经毒性［19］；黄连素及莪术二酮也对中枢神经组织有一定的保护作用，有利于保证中枢神经的正常生理活动，从而改善神经功能［20-21］。信号通路研究发现：肝豆灵可以通过降低多种炎性因子和蛋白的表达，从而减少脑细胞凋亡［22］；还可以通过抑制细胞线粒体自噬，减轻神经元细胞水肿，起到保护脑神经元和改善行为功能障碍的效果［23］。

本研究结果显示：肝豆灵片可以明显提高治疗痰瘀互结型肝豆状核变性吞咽障碍的临床疗效，改善患者的神经功能、吞咽及进食水平，并通过显著增加患者的排铜量，减少铜在脑组织的沉积，进一步缓解神经炎症及脑神经损伤，改善神经功能，起到调节肌张力及共济运动的作用，从而恢复吞咽相关肌群的运动能力，最终发挥其治疗吞咽障碍的效果。肝豆灵片还能显著改善痰瘀互结证的中医证候，说明肝豆灵片具有很好的祛瘀化痰、通腑利尿的作用，可以明显改善患者体内的铜毒、痰浊、瘀血聚积。有研究表明神经系统症状的严重程度与痰饮、血瘀证候的轻重密切相关［24］，改善痰饮、血瘀证候可以缓解各种神经系统症状，充分体现了中医药的特色和优势。

综上所述，肝豆灵片疗效确切，可作为此类患者的长期治疗方案加以推广，为患者提供了一种新的治疗方案，具有很高的临床应用价值，同时也为将来更好地运用中成药治疗神经系统遗传性疾病提供一定的借鉴意义。