魏伦收,索智敏,任争

河南大学淮河医院 消化内科,河南 开封475000

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染初治失败后接受的再次或多次根除治疗称为补救治疗。我国流行病学研究显示,Hp对甲硝唑、左氧氟沙星及克拉霉素的耐药率较高,若既往方案中曾使用上述抗生素,补救治疗时则不建议再次使用。而Hp对呋喃唑酮(0～1%)、阿莫西林(0～5%)和四环素(0～5%)的耐药率均比较低[1],可在补救治疗时重复使用。目前有研究[2]证实,大剂量阿莫西林(≥2.0 g/d)联合质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)对耐克拉霉素或三联方案耐药的Hp根除率可达90%～95%,使胃内pH 值维持在较高水平,是阿莫西林成功根除Hp的关键。但是PPI是一种前体药物,需要在酸性环境中活化,最佳服用时间是餐前15～30 min,时间受限制,便利性不佳,并且其只能与激活状态的H+/K+-ATP酶结合,结合不可逆,起效慢,此外还有半衰期短、酸环境中不稳定,需制成肠溶制剂等缺陷[3-4]。因此,开发应用新的抑酸剂迫在眉睫。而伏诺拉生作为一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂,其通过离子键与K+竞争质子泵上的结合位点,起效更快,选择性更高,半衰期更长,且其在酸环境中稳定,另外不需要制成肠溶制剂及不需要餐前服用,对快节奏生活的群体非常便利[5-7]。目前有研究[8]表明,在连续两次根除Hp失败的患者中,选择伏诺拉生(沃诺拉赞)、西他沙星、阿莫西林进行补救治疗,根除率可达到97.2%(35/36)。据此我们设想将大剂量阿莫西林联合伏诺拉生用于Hp感染补救治疗。目前大剂量阿莫西林联合伏诺拉生二联方案在Hp感染补救治疗中的有效性及安全性的相关临床研究较少,本研究通过比较大剂量阿莫西林、伏诺拉生二联方案与经典含铋剂四联方案补救治疗Hp感染的安全性及有效性,希望为Hp感染患者的补救治疗提供更多选择方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月至2021年10月在淮河医院消化内科门诊确诊的Hp感染初次治疗失败的患者,参考既往相似的临床研究和退出率[9-12],最终确定入选病历130例(一般资料见表1)。初始治疗结束4周以后患者复查13碳尿素呼气试验(13C-UBT),其阳性为Hp感染根除失败。患者利用数字表法随机分为VA 组(大剂量阿莫西林联合伏诺拉生)和EABC组(常规剂量艾司奥美拉唑阿莫西林四联方案)。所有入选者均在入组前签署知情同意书,本研究经医院伦理委员会审查批准。

表1 患者一般资料

1.2 纳入、排除标准及中途退出标准

1.2.1 纳入标准

①入选的患者均经胃镜和病理两项检查,诊断为慢性胃炎或消化性溃疡;②13C-UBT 阳性;③未曾服用呋喃唑酮根除Hp;④与第一次根除Hp时间间隔3～6 mon。

1.2.2 排除标准

①年龄小于18岁或大于60岁;②患者不合作或有胃镜检查禁忌证;③对方案中任何一种药物有过敏史;④补救治疗前4周服用抗生素、PPI(质子泵抑制剂)、H2受体拮抗剂、非甾体抗炎药、铋剂等药物;⑤哺乳期或妊娠妇女;⑥有酗酒史;⑦有严重心、肺、肝、肾等疾病;⑧有上消化道手术史者;⑨消化道肿瘤及其他部位肿瘤等器质性病变。

1.2.3 中途退出标准

①患者出现较严重或未知的不良反应;②患者主动要求退出本研究。

1.3 治疗方案

1)VA 组。富马酸伏诺拉生500 mg(天津武田药物有限公司),2次/d;阿莫西林1 000 mg(珠海联邦制药股份有限公司),3次/d,餐后1 h服药,均连续服用14 d。

2)EABC组。艾司奥美拉唑20 mg(阿斯利康制药有限公司),餐前30 min服药,2次/d;呋喃唑酮100 mg(山西云鹏制药有限公司),餐后1 h 服药,2次/d;阿莫西林1 000 mg(珠海联邦制药股份有限公司),餐后1 h服药,2次/d;枸橼酸铋钾220 mg(丽珠医药集团股份有限公司),餐前30 min服药,2次/d;均连续服用14 d。

1.4 观察方法及观察指标指标

治疗期间入组患者避免酸性食物,需要填写日记卡,记录治疗期间发生的不良事件或不良反应,由研究者来判断不良事件或反应与研究药物的相关性。

通过电话、微信等方法对入组患者随访,记录用药情况及其出现的药物不良反应。若出现不良反应,以随访期间患者出现的最明显的一项不良反应进行分析统计。若出现未知或严重的不良反应,需要立即上报医院伦理委员会,并嘱患者停药、进一步处理相关不良反应。

补救治疗结束4周后复查13C-UBT,阳性者为Hp感染根除失败,阴性则为根除成功。

意向分析(ITT)根除率的计算方法为该组成功根除幽门螺旋杆菌的人数与该组总人数之比;方案分析(PP)根除率为该组成功根除幽门螺旋杆菌的人数与该组完成临床观察的总人数之比;ITT不良反应发生率的计算方法为该组出现不良反应的人数与该组总人数之比;PP不良反应发生率为该组出现不良反应的人数与该组完成临床观察的总人数之比。

1.5 统计学方法

使用IBM SPSS 22.0统计软件进行数据分析,分类变量用百分比表示,连续变量用表示。HP的根除率以按意向分析和按方案分析,使用χ2检验统计。组间不良反应、人口特征等使用χ2检验或t检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 幽门螺旋杆菌根除率比较

在130例受试者中,8例患者因不良反应未完成完整治疗:VA 组有3例,包括1例因腹泻退出,1例因恶心退出,1例因失访退出;EABC 组有5 例,包括1例因腹泻退出,1例因腹痛退出,1例因皮疹退出,2例因失访退出。VA 组完成临床观察的62例患者中,56 例患者根除幽门螺旋杆菌成功,占90.3% ;EABC组完成临床观察的60例患者中,52例患者根除幽门螺旋杆菌成功,占比为86.7%。VA 组和EABC 组幽门螺旋杆菌的ITT 根除率和PP根除率比较,两组差异均无统计学意义(P＞0.05)。结果见表2。

2.2 不良反应发生率比较

VA 组治疗过程中4例患者发生不良反应,分别为:腹泻1例,恶心、纳差1例,腹痛1例,过敏性皮疹1例。EABC组治疗过程中12例患者发生不良反应,分别为:腹泻6例,恶心、纳差2例,腹痛2例,过敏性皮疹1例,异常味觉1例。两组患者总体不良反应发生率比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。两组因药物相关不良反应导致治疗终止的发生率分别为VA 组3.08% (2/65),EABC组4.61% (3/65),差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 Hp感染根除率及不良反应发生率

3 讨论

Hp全球感染率超过50%,HP感染者中15%～20%可能发生消化性溃疡,5%～10%可能发生Hp相关的消化不良,大约1%会发生胃恶性肿瘤(包括胃癌、MALT淋巴瘤等)。所有Hp感染者几乎都存在慢性活动性胃炎,目前认为预防Hp感染是胃癌最重要可控的危险因素[13-14]。含铋剂的四联疗法在我国被推荐为一线方案用于根除Hp[15],但是大约3%～24%的患者在首次根除治疗时失败,选择补救方案应参考初始的方案,原则上不重复初始方案的药物。若初始方案中已应用克拉霉素或左氧氟沙星、甲硝唑等,需要避免再次使用[16]。有效并且规范的根除Hp方案,应重视Hp培养和药敏试验并以此为依据,抗菌药物的选择一直是提高Hp根除率的难点和重点。Hp的根除率主要受到Hp菌株耐药和胃腔pH 值高低的影响,还与患者服用药物的依从性、CYP2C19基因型[17]及IL1RL1基因多态性[18]等因素有关。Hp根除方案中PPI的作用是通过抑制胃酸分泌,从而提高胃腔内pH 值,达到提高抗生素的药效的作用。在pH 接近中性条件下,抗生素更容易清除Hp。一项研究[19]发现,PPI应用剂量提高时,CYP2C19基因型对Hp根除率的影响被削弱。目前我国Hp对呋喃唑酮、阿莫西林、四环素的耐药率处于比较低的水平[20]。补救治疗的方案一般选择含有呋喃唑酮、阿莫西林的铋剂四联方案,但这些四联方案包含了铋剂和较多抗生素,不良反应发生率在这些补救方案中也可能升高。近年来,大剂量阿莫西林联合PPI治疗幽门螺旋杆菌的研究[11-13]证实了此方案的有效性及安全性,较少品种的抗生素应用是大剂量阿莫西林方案的一个优势。

伏诺拉生作为一种钾离子竞争性酸阻滞剂(PCAB),其是全新抑酸机制的药物;它通过与胃质子泵的跨膜结构域的阳离子转运途径(导管)的中间部位结合,阻断阳离子转运,从而达到抑酸作用。伏诺拉生不是前体药物,不必要求餐前服用,便利性更强,同时半衰期长,在酸环境中稳定,不需要制成肠溶制剂。伏诺拉生与PPI相比,在根除Hp治疗中能取得更理想的成功率。伏诺拉生与艾司奥美拉唑的相关研究[21]表明,初始治疗成功率分别为96.6% (85/88)和78.6% (96/122),结果显示与艾司奥美拉唑相比,伏诺拉生可提高含克拉霉素、阿莫西林的7 d三联疗法的Hp根除率。在连续两次根除Hp失败的患者中进行补救治疗的研究[22]表明,选择伏诺拉生、阿莫西林、西他沙星的方案进行补救治疗,根除率为97.2%,显著高于雷贝拉唑补救方案,表明伏诺拉生也可作为补救治疗药物的一种选择。与PPI为基础的根治方案相比,伏诺拉生为基础的根治方案根除率更高,且其安全性在不同年龄阶段均较高。因此我们设想将大剂量阿莫西林与伏诺拉生联合应用于Hp感染的补救治疗。

Furuta等[23]研究发现在日本克拉霉素耐药的地区,7 d伏诺拉生和阿莫西林双联治疗可获得满意的幽门螺杆菌根除率(92.3%),且能取得与伏诺拉生三联治疗相似的疗效。陈剑等[24]比较伏诺拉生与标准剂量阿莫西林二联治方案与标准三联方案治疗HP感染胃溃疡的临床效果及安全性,结果提示二联方案组患者的Hp根除率为94.34%,不良反应发生率为5.66%,三联方案Hp 根除率为的78.72%,不良反应发生率为4.26%,根除率差异有统计学意义,不良反应发生率差异无统计学意义。可见伏诺拉生广泛应用于根除Hp治疗,并取得较为满意的Hp根除率[25-26]。

由于本研究为补救治疗,同时考虑到我国抗生素耐药的情况及以往国内外类似研究的方案,所以采用大剂量阿莫西林的方案。实验组患者的Hp根除率为90.32%,不良反应发生率为6.45%,三联方案Hp根除率为的86.67%,不良反应发生率为20%,根除率差异无统计学意义,不良反应发生率差异有统计学意义。实验组的Hp根除率与对照组相似,但是实验组的药物相关不良反应发生率显著下降。本研究两组根除率低于文献报道的91%[26],可能与本地区HP抗生素耐药率较高有关,也可能与补救治疗有关。大剂量阿莫西林联合伏诺拉生方案与标准铋剂方案根除率相似,我们推测伏诺拉生可使胃腔内维持较高水平的pH 值,是阿莫西林成功根除Hp的关键。因此,阿莫西林和伏诺拉生的使用剂量和频次是根除Hp的关键因素。

当前本研究主要存在以下问题:患者在使用补救方案治疗前均未行Hp培养及药敏试验,后续研究可在Hp药敏试验指导下的进行;受试者为18～60岁患者,对于小于18岁及大于60岁患者未进行观察研究;本研究仅在单中心开展,研究结果会存在一定偏倚,需要多中心的研究来证实。

综上所述,本研究结果提示大剂量阿莫西林联合伏诺拉生方案与经典含铋剂四联方案在补救治疗Hp感染的疗效相当,但是VA 组不良反应发生率较低,用药种类相对较少,既节约了医疗费用,又提高了患者服药的依从性,本研究为Hp感染补救治疗提供了新选择和新思路。然而,VA 组根治方案的局限性是药物需要有足够的剂量和较高的使用频次,因此需要进一步临床研究,以期在寻找到高根除率、不良反应少、低成本的Hp根除方案。