李 彩

（大连市第六人民医院肝病六科，辽宁 大连 116000）

原发性胆汁性胆管炎旧称原发性胆汁性肝硬化，是一种以血清抗线粒体抗体阳性为主要特征的慢性肝病，患者肝内小胆管遭受非化脓性破坏。原发性胆汁性胆管炎作为一种全球性疾病，以45～65岁的女性多见，其发病率正逐年上升。原发性胆汁性胆管炎发病机制是多因素的，遗传和感染等因素共同决定了该疾病的发生，目前人们普遍认为原发性胆汁性胆管炎是由于患者对线粒体抗原耐受的多谱系丧失，主要是丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基侵袭胆管上皮细胞，导致的患者胆管破坏和肝功能衰竭。原发性胆汁性胆管炎是一种不明原因的自身免疫性肝病，又称为原发性胆汁性肝硬化，在中年妇女中年发病率为37.1/10万[1]。原发性胆汁性胆管炎属于一种慢性进行性胆汁淤积性肝病，临床原因可能是遗传背景与环境相互作用的结果[2]。在诊断原发性胆汁性胆管炎时根据2014年颁布的原发性胆汁性肝硬化诊治共识指出应定期检测和监测甲状腺功能。近年来发现，更年期前育龄男女青年也有原发性胆汁性胆管炎病例[3]。原发性胆汁性胆管炎患者常有乏力、瘙痒和黄疸等症状，并进一步发展可能导致肝硬化。乏力和瘙痒为原发性胆汁性胆管炎患者最常见的症状，进展至疾病晚期的患者，可出现肝功能失代偿期表现，如黄疸、肝性脑病及腹水等。原发性胆汁性胆管炎患者血清中碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、胆汁酸、磷脂及胆红素水平升高，总蛋白水平降低，主要以白蛋白降低为主。血清抗线粒体抗体阳性可见于97.52%以上的患者，其中以M2亚型最具特异性，另外，抗Sp100抗体对原发性胆汁性胆管炎诊断也具有较高的特异性。肝组织学检查可以明确原发性胆汁性胆管炎疾病分期，但并非诊断必须事项。胆石症形成机制复杂、影响因素众多。熊去氧胆酸是FDA批准原发性胆汁性胆管炎治疗药物，也是目前国内外原发性胆汁性胆管炎治疗的最佳选择。熊去氧胆酸是经临床试验证实治疗本病安全有效的药物，其可改善肝脏生化指标，延缓食管静脉曲张的发展，改善患者生存率，但仍有约35%的患者对熊去氧胆酸生化应答欠佳、最终可能需要肝移植。针对熊去氧胆酸生物化学应答欠佳的患者，则需要新的个体化的治疗方案。但仍有部分患者对熊去氧胆酸治疗效果不佳[4]。笔者对确诊时已进行检查的原发性胆汁性胆管炎患者，在不增加原发性胆汁性胆管炎患者痛苦情况下，收集原发性胆汁性胆管炎患者原始资料，对原发性胆汁性胆管炎患者应用熊去氧胆酸胶囊治疗，并研究比较了熊去氧胆酸胶囊治疗和临床基础治疗的优劣性，并对熊去氧胆酸胶囊治疗和单独采用临床基础治疗的优劣性进行了回顾性的比较分析，结合原发性胆汁性胆管炎患者，选取2018年3月至2020年3月在大连市第六人民医院肝病六科的原发性胆汁性胆管炎患者，对原发性胆汁性胆管炎应用熊去氧胆酸胶囊疗效的临床意义进行分析，研究如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在大连市第六人民医院肝病六科（时间为2018年3月至2020年3月）的40例原发性胆汁性胆管炎患者为研究对象，随机分为试验组和对照组，对两组原发性胆汁性胆管炎患者均采用临床传统治疗。对照组20例原发性胆汁性胆管炎患者在此基础上给予甘草酸二胺或水飞蓟素胶囊等临床治疗；男5例、女15例，体质量75.30～85.60 kg、平均体质量（75.30±3.30）kg，身高168～188 cm、平均身高（173.60±3.50）cm，年龄51～75岁、平均年龄（65.20±2.90）岁，体质量指数26.30～29.90 kg/m2，病程1.60～2.80年、平均病程（2.00±0.34）年；基础疾病：心脏病患者3例，高血压患者4例。试验组20例原发性胆汁性胆管炎患者在基础治疗上应用熊去氧胆酸胶囊进行临床治疗；男8例、女12例，体质量79.40～89.50 kg、平均体质量（85.50±3.40）kg，身高178～188 cm、平均身高（173.90±3.40）cm，年龄52～73岁、平均年龄（59.22±3.40）岁，体质量指数28.10～29.50 kg/m2，病程1.80～2.70年、平均病程（2.10±0.21）年；基础疾病：心脏病患者3例，高血压患者5例。经统计学分析，两组患者一般资料比较，P＞0.05，有可比性。本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：符合原发性胆汁性胆管炎诊断标准；患者年龄范围在20～80岁；患者不是肝硬化失代偿期，如门脉高压、腹水和食管胃底静脉曲张出血等；纳入依从性好并在治疗过程中可观察定期服药的患者；自愿参加，签署之情同意书。排除标准：排除其他系统的严重疾病；治疗前有病毒性肝炎和酒精肝炎；排除电解质紊乱患者；排除血压高于155/105 mm Hg和血糖高于7.5 mmol/L的糖尿病患者；排除孕妇和哺乳期妇女；排除对药物过敏的患者；不愿意参加的患者。

1.3 方法 试验组口服熊去氧胆酸胶囊，德国Falk药厂，14～16 mg/（kg·d）。对于有明显瘙痒的患者给予消胆胺治疗。对照组给予甘草酸二胺或水飞蓟素胶囊等保肝治疗。对有腹水和低蛋白血症、肝性脑病等肝硬化并发症的患者给予相应处理。

1.4 试验指标 根据临床症状及肝功能生化判断疗效标准：疗效显著为患者临床症状及体征患者结果显示，肝功能指数较治疗前下降55%以上；有效为患者临床症状、体征明显改善，肝功能指数较治疗前下降25%以上，低于55%；无效为患者临床症状体征无变化，肝功能指数低于上述标准或病情加重。比较两组原发性胆汁性胆管炎患者安全性评分标准、疗效性标准、整体疗效评分标准。安全性评价标准：0分为患者安全，无任何不良反应；1分为患者比较安全，有不良反应，不需任何处理就可自行缓解，可继续治疗；2分为患者相对安全，出现中等程度的不良反应，经对症处理可继续治疗；3分为患者因不良反应需终止试验。疗效性标准：参照临床诊断疗效标准，观察两组患者治疗后症状，患者乏力、皮肤瘙痒、肝区不适、面色晦暗、肝掌、蜘蛛痒、黄疸、胁下积块，按无、轻、中、重分别计为1、2、3、4分，各项症状相加即为临床积分。血清生化学指标：观察患者治疗后的生化学指标，包括：丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素、胆红素、血清白蛋白。肝脏纤维化（简称“肝纤”）四项观察两组患者治疗后肝纤四项指标，包括透明质酸、层粘连蛋白、Ⅳ型胶原和Ⅲ型前胶原。免疫学指标观察：观察两组患者治疗后免疫学指标，如抗核抗体、抗线粒体抗体。折算为0～10分，得分越高，表明患者疗效越好。整体疗效评分标准：参照自身免疫性肝病临床有关标准，1分为患者临床症状和体征消失或显著改善，治疗后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转移酶水平下降30%以上；2分为患者主要临床表现有部分改善，但仍未达到满意的缓解者，肝功能生化指标在治疗前后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转移酶水平下降30%但＜100%；3分为患者临床症状无改善或加重，肝功能生化指标，在治疗前后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转移酶水平下降＜30%以上；4分为患者完全反应后，症状重现，伴血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转移酶水平升高。临床疗效评价根据新药临床研究指导原则整理拟定以下标准判断疗效：1分为患者原有症状基本消失，总积分减少40%；2分为患者原有症状明显减轻，总积分减少60%；3分为患者原有症状无明显好转，总积分减少＜40%。

1.5 统计学分析 采用SPSS17.0对数据进行分析，计数资料用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。计量资料用（）表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

试验组原发性胆汁性胆管炎患者治疗后的疗效显著例数、有效例数多于对照组（P＜0.05）。见表1。试验组原发性胆汁性胆管炎患者治疗后安全性评分标准、疗效性标准、整体疗效评分标准优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表1 两组原发性胆汁性胆管炎患者临床治疗效果对比[n（%）]

表2 两组原发性胆汁性胆管炎患者安全性评分标准、疗效性标准、整体疗效评分标准对比（分，）

表2 两组原发性胆汁性胆管炎患者安全性评分标准、疗效性标准、整体疗效评分标准对比（分，）

3 讨 论

原发性胆汁性胆管炎是一种慢性进行性胆汁淤积的一种肝病，属于自身免疫性肝病的一种，本病发病人群多为女性，且以中年女性最为常见，临床表现主要有患者乏力及黄疸等。在本病的治疗上，常常采取服用熊去氧胆酸的方法进行治疗，该药是目前唯一被国内外公认安全有效的治疗药物。虽然如此，熊去氧胆酸却也有着它的缺点，虽然能够改善患者生化及临床症状，但不能解决患者对肝移植的需求，对于某些对熊去氧胆酸应答不佳的患者，目前亦无统一认可的治疗方案。原发性胆汁性胆管炎在发病时是隐蔽且病情反复的。在原发性胆汁性胆管炎发作初期的患者可能没有明显临床症状，但患者随着病情变化和加重会出现乏力和食欲缺乏、瘙痒及黄疸等症状。原发性胆汁性胆管炎在近几十年来的诊断率较低，但近年来的诊断率明显提高[5]。熊去氧胆酸胶囊是目前治疗原发性胆汁性胆管炎的常用药物。熊去氧胆酸胶囊作用机制主要是通过对抗疏水性胆汁酸的细胞毒性作用来促进内源性胆汁酸的分泌和吸收，并通过抑制细胞凋亡和炎症来调节免疫，但对许多患者的临床作用不明显[6]。原发性胆管炎多发于45～65岁的中老年妇女，且是一种由免疫介导的肝内胆汁淤积症的典型病理特征引起的疾病，原发性胆管炎的主要表现为非化脓性破坏性胆管炎，以患者肝内肉芽肿形成、胆管细胞的变性坏死消失为主，并有在集水区周围和周围有炎症和纤维化，临床多数专家学者对于该病的病因病机认为与遗传性自身免疫和环境因素有关[7-8]。这些因素作用于遗传易感人群并使机体遭受自身免疫耐受的异常破坏或免疫调节功能，最终出现原发性胆管炎[9]。有研究通过原发性胆汁性胆管炎流行病学环境的因素调查表明，吸烟和既往复发性尿路感染史与疾病的发生密切相关性致病菌和微生物感染可损害机体免疫功能机体的耐受性并引起自身免疫性疾病，导致原发性胆汁性胆管炎发生。原发性胆汁性胆管炎发病隐匿且早期临床表现不明显。但患者随着病情的发展会出现胃肠和全身症状及胆汁淤积，且血清酶中酸性磷酸酶和丙氨酸转氨酶升高优先。AMA-M2是特异性达93%以上的原发性胆汁性胆管炎最有价值血清标志物，一些研究表明，在AMA阴性的患者中，抗sp100和抗gp210滴度的动态增加是原发性胆汁性胆管炎危险因素表现的进展[10]。因为有明确的诊断标准，所以诊断这种疾病并不困难。治疗原发性胆汁性胆管炎以减轻胆管炎症和缓解症状，并改善实验室指标异常方面为主，延缓病情进展。熊去氧胆酸具有保护肝细胞膜及抑制肝细胞凋亡，通过调节免疫来促进胆汁排泄等作用，通过提高肝功能生化指标来降低肝移植的发生率[11]。本研究中，采用熊去氧胆酸治疗的患者无不良反应，临床认为糖皮质激素和免疫抑制剂共用有很多不良反应，所以在使用时要充分权衡利弊来避免对患者造成不可逆转的身体伤害。本研究观察了治疗前后的临床表现、患者肝功能及免疫功能，结果表明熊去氧胆酸的临床表现对患者可以缓解疲劳、瘙痒，本试验也证实了熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎能减轻临床症状并改善肝功能，并可延缓病情进展，几乎无任何不良反应发生，故对激素类药物不能耐受，或合并高血压等并发症患者来说，采用熊去氧胆酸联合胆石症是一种新的治疗方法。研究表明：试验组原发性胆汁性胆管炎患者治疗后显效人数，有效人数多于对照组原发性胆汁性胆管炎患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，对原发性胆汁性胆管炎患者来说，应用熊去氧胆酸胶囊的临床效果较好，可以有效改善原发性胆汁性胆管炎患者临床治疗效果并有效改善患者临床症状，故对原发性胆汁性胆管炎患者应用熊去氧胆酸胶囊进行辅助治疗。