翟召锋

（中一东北国际医院有限公司血液净化中心，辽宁 沈阳 110623）

左旋肉毒碱（L-carnitine，LC)，又称为左旋肉碱、维生素BT、左（旋）卡尼汀等，是哺乳动物体内的必需代谢产物，在细胞生理学中起着至关重要的作用。LC对于脂肪酸运输到线粒体中β-氧化位点是必不可少的，它还有助于防止有机酸积聚。由于这些关键的调节功能，LC成为线粒体能量代谢的关键因素，其缺乏可能导致代谢紊乱和临床症状[1]。维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者常有肉碱缺乏症，从而导致一些临床病症，包括胰岛素抵抗，内皮功能障碍和肌肉痉挛等，血液透析所带来的并发症为患者后续护理和恢复带来了极大困难[2]。此外，有相关临床研究[3-4]显示，肉毒碱缺乏会导致心脏功能障碍，诱发心力衰竭（heart failure，HF）。目前，使用大剂量左旋肉毒碱在透析患者的治疗中取得了比较良好的效果，能有效地纠正患者的贫血、改善内皮细胞的功能、调整应激状态等，但对MHD合并HF患者尚无研究。基于此，本研究在MHD合并HF的常规治疗下，补充大剂量（2 g）和常规剂量（1 g）的LC，观察其临床疗效，期待为LC在MHD合并HF治疗中的应用提供临床支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年3月至2019年12月期间我院收治的228例慢性肾衰MHD合并HF患者为研究对象，依据随机数字表法，随机将研究对象分成两组：A组和B组，每组病例数为114例。A组114例，包括男50例，女64例，年龄29～67岁，平均为（49.91±5.98）岁，透析月龄59～172个月，平均为（116.48±10.53）个月，NYHA分级Ⅲ级96例、Ⅳ18例。B组114例，包括男53例，女61例，年龄29～69岁，平均为（49.54±6.87）岁，透析月龄57～173个月，平均为（116.57±10.58）个月，NYHA分级Ⅲ级95例、Ⅳ19例。两组差异无统计学意义，具有可比性。

入选标准：患者均符合慢性肾衰竭、HF的诊断标准，需要进行血液透析且时间在1个月以上，年龄在18岁以上。排除标准：伴二尖瓣和主动脉瓣狭窄和关闭不全或中度及以上二尖瓣和主动脉瓣反流；并发心房颤动等；合并急性心力衰竭、心肌梗死等其他重大脏器损伤的患者。

该研究方案得到了我院审查委员会的批准，所有患者在研究前签署书面同意书。

1.2 方法

1.2.1 血液透析治疗 所有患者接受了至少6个月的MHD，每周3次，在颈内静脉或者股静脉建立血管通路，留置单针双腔导管。透析机为寰熙医疗生产的SWS-6000血液透析机、透析器为聚砜透析器、透析液为碳酸氢盐透析液，透析液流速为2 000 mL/h、血液量为150～200 mL/min。连续性肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）采用连续性静脉-静脉血液过滤模式，单次治疗时间需要24 h或以上。采用低分子肝素钠抗凝进行抗凝。由于CRRT的停止时机与患者自身情况有一定关系，比如动力学的稳定性、尿量和容量负荷等，所以在治疗时需要对患者身体状况进行全面的评估，并以此为依据调整CRRT的使用情况。

1.2.2 LC治疗 A组在血液透析治疗5 min后，取LC（意大利Sig-Tau药厂、进口注册证号H20080513、5 mL∶2 g）2 g加入0.9%氯化钠注射液20 mL静脉注入。B组在相同条件下，取LC 1 g加入0.9%氯化钠注射液20 mL静脉注入。两组方案均实施30 d。每日早晨8点给予患者左旋肉毒碱2 g，其中加入0.9%的氯化钠注射液20 mL，持续使用14 d为一个疗程。

1.3 观察指标 不同剂量LC治疗前后患者心脏超声检查，对左心射血分数、收缩期左心室尺寸、左室舒张期末内径、左心室质量指数进行评估。同时，评估BMIPP分数、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、心胸比（cardio thoracic ratio，CTR）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件对数据进行处理。计量资料以（）表示，采用t检验。计数资料比较用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 综合患者治疗后的临床症状、各种体征及心功能分级，判断临床总有效率，A组患者的临床总有效率为96.49%，高于B组（88.60%），差异具有统计学意义P＜0.05。见表1。

表1 两组临床总有效率比较

2.2 两组治疗前后的心脏超声检查结果及心肌脂肪酸代谢比较 两组患者接受不同剂量的LC治疗后显示，B组的BMIPP、BNP、CTR及左心室射血分数有所好转，左心室射血分数明显提高，P＜0.05，差异具有统计学意义；但收缩期左心室内径、舒张期左心室内径及左心室质量指数均无明显变化，P＞0.05，差异无统计学意义。而A组BMIPP、BNP、CTR及心脏超声结果均有所好转，P＜0.05，差异具有统计学意义。并且两组在LC治疗前后心脏超声检查、BMIPP、BNP及CTR存在显著性差异，P＜0.05，差异具有统计学意义，详细数据见表2和表3。

表2 两组患者治疗前后心脏超声检查结果比较（）

表2 两组患者治疗前后心脏超声检查结果比较（）

注：A组和B组分别与治疗前比较，a代表P＜0.05；A组和B组比较，b代表P＜0.05。

表3 两组患者治疗前后BMIPP、BNP、CTR检查结果比较（）

表3 两组患者治疗前后BMIPP、BNP、CTR检查结果比较（）

注：A组和B组分别与治疗前比较，a代表P＜0.05；A组和B组比较，b代表P＜0.05。

3 讨 论

血液透析是治疗肾衰竭的肾脏替代治疗方式之一，主要通过将患者血液引流至体外，利用弥散、超滤、吸附等原理清除体内的代谢废物和过多的水分，维持电解质的平衡，并将净化后的血液回输到患者体内的过程，能有效地维持肾衰竭患者的生活质量，延缓其生命。随着我国老龄化社会的加剧，因肾衰竭进行血液透析的患者逐渐增多，而在此过程中患者可能因为各种并发症而危及生命，其中心血管疾病是接受MHD治疗患者发病和死亡的重要原因之一。在这类患者中，由心血管疾病引起的病死率比普通人群高10～40倍。由于透析过程中肉碱的减少，饮食摄入量和内源性合成的减少，MHD患者的肉碱缺乏症很常见，从而可能导致多种临床疾病，包括胰岛素抵抗，内皮功能障碍，血脂异常，肌肉无力和心脏功能障碍等[5]。肉碱补充剂可以抵消其中的某些改变，并具有某些临床益处，例如对促红细胞生成素的反应增强，以及运动耐量，透析内症状，甲状旁腺功能亢进，胰岛素抵抗，炎症和氧化剂状态，蛋白质平衡，脂质分布，心脏功能和生活质量的改善[6]。补充肉碱具有较好的理论基础，有相关报道[7-8]显示，补充LC可以缓解透析导致的贫血，运动耐力下降等并发症的发生。但是，尚无MHD合并HF患者补充LC的支持性研究。有研究[9]提出在成人血液透析患者中，肉碱缺乏参与了心脏扩大的发病机制。已经有关于LC辅助治疗后心脏功能的改善的相关报道[10]，特别是患者具有较低的心脏功能或左心室肥厚时，效果更明显。然而，LC如何改善心脏功能障碍的确切机制仍不清楚，国内有学者研究[11]认为，肉碱通过将长链脂肪酸从细胞质转运到线粒体基质以在各种组织中进行β氧化，从而在心肌脂肪酸代谢中发挥重要作用，对于人类来说，心肌细胞优先使用脂肪酸而不是葡萄糖作为主要能源，因此心肌细胞内存在足够的肉碱，对细胞中正常的脂肪酸代谢至关重要。

尿毒症患者由于肌酐、尿素氮升高，容易出现口渴情况，部分患者自制力较差，在维持性血液透析期间常常水分摄入过多，但是本身由于无尿或少尿，其体质量会因此急剧增加，容易导致心脏负荷增加，从而诱发心力衰竭情况。部分患者在透析过程中，由于体质量增加过多，在经过一次透析后依然不能达到干体质量，而长期体质量增加，对其干体质量难以获得准确的评估，比如换季时随着衣物的增减，患者体质量也可能出现增减或减少的情况，这些因素会影响医护人员对于干体质量评估的准确性。其他原因也会导致患者不能达到干体质量，比如有的高龄患者、低血压患者等，在透析后可能依然存在体质量大于干体质量的情况。维持性血液透析患者发生心血管疾病或死亡情况多数是由高血压所致，透析患者大多存在血液偏高的情况，有的患者服用降压药物后效果不佳，但由于没有及时调整，血液仍处于较高状态；有的患者透析不充分出现水钠潴留问题，导致出现高血压，如果不配合治疗，不按医嘱用药，或情绪起伏较大等，也会诱发心力衰竭[12]。

尿毒症患者由于肺部微循环通透性增加，其微细血管中溶质和液体与肺部之间的交换发生失衡现象，净水滤过量超过出量，导致水在肺部发生潴留。加之患者营养状况不佳，免疫力较差，尤其是一些高龄患者，极易发生肺部感染问题，从而诱发心力衰竭。通常患者在接受治疗期间，应控制好血流量，尽量减少心脏负担，告知患者减少水钠的摄入，指导其自行控制，协助医护人员准确掌握干体质量。患者需要长期按照医嘱使用降压药，及时与医护人员沟通，合理控制血压，预防心血管疾病的发生。同时，在治疗期间应确保患者保持良好的营养状态，医护人员应对其饮食给予干预和指导，以帮助其获得充足的热量、蛋白质及维生素等[13]。

相关临床研究报道[14]显示，临床每年因肾衰竭进行透析的患者数量不断在上升，维持性血液透析患者由于多种因素的影响，约有80%以上的患者存在心血管疾病，对生命健康造成非常严重的威胁。长期维持性血液透析患者由于左旋肉毒碱的减少以及营养供给不足等原因，肾脏合成受到一定影响。肾衰竭经常出现左旋肉毒碱缺乏的情况，这种现象的发生会使其心肌能力代谢受到影响，容易导致心脏并发症的发生。CRRT联合左旋肉毒碱对患者心功能进行改善的机制可能为：CRRT在进行连续性血液净化时，常常需要达到24 h或以上，这种方式可以将血浆中过多的水分进行清除，能够有效降低心脏负荷，对患者心力衰竭的症状进行缓解，而且这种方式在血液净化时可以均匀过滤，对心血管系统造成的影响相对较小，这种疗法对于心血管稳定性差、心功能衰竭的患者来说比较安全和有效。另外，维持性血液透析合并心力衰竭患者不仅存在水负荷重的问题，其心肌细胞也存在缺血和缺氧等情况，这种情况的出现会导致脂肪酸活化增强，从而产生大量的长链脂肪酰辅酶。患者由于缺少左旋肉毒碱作为载体运送，这些长链脂肪酰辅酶则无法进行线粒体，不能产生ATP。长链脂肪酰辅酶大量堆积在人体内会产生毒性，并抑制丙酮酸脱氢酶，同时也会对葡萄糖的氧化产生影响，导致心肌能力持续加重。相关研究显示，左旋肉毒碱缺失越严重，患者心力衰竭程度也会随着越严重，二者呈正相关关系[16]。给予患者充足的左旋肉毒碱能够使堆积在人体内的长链脂肪酰辅酶有效进入线粒体内，从而有效减少线粒体外游离脂肪酸和长链脂肪酰辅酶等有害物质的沉积，并减少腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制作用，使氧化磷酸化能够顺利进行，促进ATP的产生，使心肌能量获得充分代谢，进而使心功能获得有效改善。

正常人群对于左旋肉毒素的获取主要来自食物，由肝脏和肾脏进行合成。在人体中，98%的左旋肉毒碱存在于心肌和骨骼肌，1.5%存在于肝脏和肾脏，0.5%存在于血液中，在人体的氧化代谢及线粒体能量产生和转化方面具有重要意义。慢性肾功能不全患者因体内毒素发生堆积，存在代谢性酸中毒等问题，因此会出现食欲减退、恶心、呕吐等症状。由于食物及胃肠道的影响，患者对于左旋肉毒碱的获取量减少，加之肾脏发生病变，因此，肾脏对于左旋肉毒碱的合成量也会大大降低。患者在血透期间，其左旋肉毒碱的分子量比较小，水溶性高，不与血浆蛋白发生结合，在透析过程中容易被消除。长期透析患者血浓度约为正常人的1/3或1/2，随着透析时间越长，左旋肉毒碱水平也会越低。严重缺乏左旋肉毒碱后，短期会出现虚弱、乏力、肌肉痉挛等，当严重缺乏时会出现低血压、心律失常等现象。当给以其左旋肉毒碱补充后相关症状则会得到缓解，相关细胞功能也会得到增强。左旋肉毒碱对于红细胞的脂质代谢产生的影响，使其寿命延长，减少促红细胞生成素抵抗问题，增强其敏感性，并对患者的贫血症状进行改善[15]。

LC为一种氨基酸的衍生物，其广泛分布于人体内的不同组织细胞中，是一种水溶性季胺化合物，由赖氨酸和蛋氨酸经多种酶作用，在人体肝脏、肾脏及脑组织中合成，极少与血浆蛋白结合，易于被透析清除丢失。LC的代谢和含量取决于多种因素，如食物中摄入的量、左卡尼汀的重吸收及卡尼汀的合成、组织内外的转运和排泄等。人体内的肉毒碱75%来源于食物（主要来源），25%来自体内内源性合成。LC无毒，半数致死量值与氨基酸相近。LC的主要作用是携带长链脂酰CoA通过线粒体膜，促进三羟酸循环正常进行，协助人体细胞维持生理活动（功能）所需的能量生成。此外，LC还参与线粒体乙酰CoA与CoA比率的调控，过氧化物酶体的脂肪酸氧化和酮体的生成，还有促进碳氢化合物氧化，调节糖与脂肪酸氧化平衡及清除氧自由基等作用。LC现已较广泛的用于缺血性心脏病，肝脏疾病以及改善终末期尿毒症患者的营养不良。对于尿毒症患者，由于其体内自身合成减少、摄入不足及血液透析时的清除，使得尿毒症患者体内的LC含量低于正常水平，特别是长期MHD患者更是明显减低。适量补充LC对行MHD的尿毒症患者有很多有利影响。LC可改善贫血、减少促红细胞生成素的使用，其机制主要是LC可调节红细胞磷脂的更新，从而维持红细胞膜磷脂再循环及膜脂肪、蛋白质组成，维持细胞膜的稳定性；LC通过改善脂肪和葡萄糖代谢、红细胞变形能力、扩张血管改善心肌血供、增加机体抗氧化能力、减少脂质过氧化损害、维持线粒体酶活性、稳定线粒体膜、改善氧化磷酸化，从而改善MHD患者的心肌功能；LC使高三酰甘油血症的MHD患者三酰甘油水平下降，减少动脉硬化危险度；LC提高体内白蛋白及总蛋白水平，改善身体指数等营养指标；LC使红细胞内原来减少的谷胱甘肽（GSH）增加，减少氧自由基，提高机体抗氧化能力；LC明显降低MHD患者的CRP水平，提高其血浆白蛋白水平及BMI值，改善终末期尿毒症患者的慢性炎症及营养不良状态。因此，LC通过调节人体内的基础物质代谢，维持生物膜稳定性，缓解氧化应激，减少脂质过氧化，改善线粒体功能，减轻DNA损伤等途径使MHD患者病情得到改善。LC可以剂量依赖性的阻止花生四烯酸介导的血小板NADPH氧化激活，抑制血小板蛋白激酶C途径的氧化应激，阻滞超氧阴离子生成。因此，在减轻内皮细胞氧化应激和炎性反应，改善内皮细胞功能障碍中，L-CN可能具有重要作用。慢性肾衰竭尿毒症患者由于其代谢产物的潴留，内环境的紊乱，加之其饮食摄入量减少，消化吸收功能不良，以及其体内组织的负氮平衡限制了LC的合成；在MHD过程中，由于LC分子量较小，高度水溶性，不与血浆蛋白结合，非常容易被血透清除（每次透析过程中大约可清除基础值的50%～70%）[16]。

在本次研究中，一些患者在入院接受治疗前已出现透析中低血压，这可能对心力衰竭、心脏射血分数下降有一定关系。采用CRRT则可以均匀有效地清除血浆中的多余水分，缓解心脏受到的负荷，以此起到改善心功能的作用，并使血浆胶体渗透压得到提高，使相关组织中的潴留液再次回归到血循环中，使有效血容量得到增加，从而对低血压现象进行改善。相关的文献报道指出，左旋肉毒碱对于透析中低血压具有一定的控制效果。在本次研究中，有极少一部分患者在初期阶段，由于身体状况和心功能均处于较差状态，发生过一次性低血压，但是经过左旋肉毒碱治疗后，其低血压情况获得明显的缓解。一部分患者则在治疗期间出现血小板数量减少的情况，这可能和血液成分与异己物质发生滤器膜接触有一定关系，尿毒症毒素对血小板的形成也会产生干扰，血小板在经过滤器时由于受到破坏，其血小板抗体也会被减少。总之，大剂量的左旋肉毒碱在配合CRRT治疗时，可以有效改善患者的心功能，改善左室重构，并能够有效降低各种不良事件的发生，对于患者的预后效果较为理想[17]。

在本研究所涉及的病例中，观察到用LC可以改善受损的心肌脂肪酸代谢而改善心功能，在临床表现上并未表现出药物毒性特征。在收治的研究病例中，仍有少部分病例在使用两种剂量LC后并没有出现明显心功能的改善，除个体差异外，其可能原因在于MHD造成的贫血，而改善贫血状况是纠正心功能的有效方法，在之后的研究中，我们将继续评定患者血小板及血红蛋白浓度等指标。

此外，我们比较了不同剂量LC的临床治疗效果，综合MHD合并HF临床特征及体征，两组在使用不同剂量的LC后均有所改善，BNP指标均下降明显，说明在使用LC之后，血液透析所造成的心室功能损害情况有所好转。尽管不同剂量LC治疗后对患者心脏功能均有所改善，但我们检测并分析了收缩期左心室内径、舒张期左心室内径及左心室质量指数，B组并没有明显的改善，并且在射血分数及BMIPP、BNP和CTR中，B组与A组存在显著性差异，A组LC的治疗效果明显高于B组。这一研究结果证实，LC的主要功能是促进脂类代谢，可使缺血缺氧时堆积的脂肪酰辅酶A进入线粒体内，使氧化磷酸化得以顺利进行，减轻心脏缺血损伤程度，提供再灌注时心功能恢复，提高运动耐力，增加心脏射血分数。补充LC后，行MHD的尿毒症患者的体力及精神状态均有好转，食欲增加，透析中低血压、肌痉挛发生率也有所下降。这是因为细胞能量代谢得以改善，细胞功能增加，尤其是肌肉细胞的功能；使用LC后贫血得到纠正，从而更能改善心室肥厚及心脏功能;LC可明显改善尿毒症MHD患者的微炎症状况；LC可有效增加体内蛋白质合成代谢，减少分解代谢，促进Alb合成，改善营养状态。而大剂量的LC可有效改善MHD患者尿毒症环境中细胞活力的下降，这可能与肉毒碱在肉毒碱乙酰转移酶催化下，降低乙酰辅酶A与辅酶A比值，使琥珀酸脱氢酶活性增强，进而改善细胞线粒体能量代谢有关；LC进入人体后，细胞上清液中NO呈浓度依赖性增加，提示内皮细胞功能障碍得到改善；细胞胞质内的MDA水平浓度依赖性下降，这反映了脂质过氧化程度得到改善，氧化应激反应减轻。脂质过氧化为内皮细胞损伤的重要机制，LC干预引起的HUVEC胞质MDA及上清液NO水平变化，间接证明了病情稳定的MHD尿毒症患者，内皮细胞NO释放量减少，主要与活性氧造成的NO灭活有关，而LC可通过减轻内皮细胞氧化应激，改善MHD患者尿毒症环境所致的内皮功能障碍[18]。但并未有研究指出不同剂量LC的差异效果及原因，结合LC的药代动力学，我们认为，其可能原因在于药物清除，MHD患者通过静脉补充LC之后，部分LC在透析时会跟随透析液被清除。本研究中尚未检测补充LC后在患者血液、尿液等不同组织中的水平，我们将在后续收治患者中进行观察。

综上所述，大剂量LC在MHD合并HF患者治疗中，有利于患者心脏功能的改善，其可能是通过心肌脂肪酸代谢的改善达到效果。