沈玲 罗玉群 李海滨 杨辉

乳腺增生症（hyperplastic disease of breast，HDB）是临床常见的女性疾病，是一种乳腺组织增生及退行性变化，与患者的内分泌代谢异常密切相关［1］。本病好发于中年妇女，一线城市职业妇女中50%～70%都有不同程度的乳腺增生［2］。患者临床通常表现为乳房疼痛和触摸乳房有结节，疾病本身危害不大，只要注意调整生活压力，多种乳腺结节病理特征都会被逐渐缓解，仅极少部分会发展为癌前病变［3］。目前，临床上主要采取药物治疗HDB，他莫昔芬是一种非甾体类选择性雌激素受体拮抗剂，可有效阻断因雌激素对乳腺管和其周围纤维组织增生［4］。岩鹿乳康片主要成分为岩陀、鹿衔草、鹿角霜，具有益肾、活血、软坚散结的功效，主要用于治疗肾阳不足、气滞血瘀所致的乳腺增生［5］。本研究旨在探讨岩鹿乳康片联合他莫昔芬治疗HDB 的临床疗效以及对患者外周血P53 蛋白及转化生长因子⁃β1（trans⁃forming growth factor⁃β1，TGF⁃β1）水平的影响，以期为HDB 临床治疗的选择方案提供更多的循证支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2020年10月青海省中医院收治的84 例HDB 女性患者为研究对象。纳入标准：均符合《乳腺增生症诊治专家共识》中HDB的相关诊断标准［6］；患者签署知情同意书。排除标准：合并心脑、肝肾等重要器官功能障碍患者；合并恶性肿瘤患者；合并其他乳腺疾病患者；严重药物过敏患者；近期服用避孕药及性激素类药物；合并严重心脑血管疾病患者；在哺乳期和妊娠期以及预备妊娠女性患者；不能配合研究坚持用药患者。采用简单随机分组模式将所有纳入对象分为观察组（n=42）和对照组（n=42），其中观察组平均年龄（33.51±5.76）岁；平均病程（4.11±1.75）年；对照组平均年龄（34.55±6.11）岁；平均病程（4.52±1.91）年。两组患者以上基础资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组患者口服枸橼酸他莫昔芬片（生产厂家：扬子江药业集团有限公司，国药准字H32021472，规格：10 mg*60 片）治疗，用法用量为1片/次，2 次/d；观察组在对照组的基础上加服岩鹿乳康片（生产厂家：贵州益佰女子大药厂有限责任公司，国药准字Z20060382，规格0.4 g*60 片）治疗，用法用量为4 片/次，3 次/d，月经前15 d 开始服用，月经来时停药。两组患者均连续治疗3 个月经周期。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评定标准［7］

治疗后临床症状消失或者明显缓解，乳房肿块消失或缩小50%以上，停药3月后复查无复发，即为显效；治疗后临床症状有所缓解，乳房肿块缩小程度＜50%，即为有效；治疗后临床症状均无明显变化甚至加重，即为无效。总有效率=100%-无效率。

1.3.2 检测指标

所有纳入的患者均于治疗前后空腹采集静脉血5 mL，进行离心沉淀，将分离后的血清放入-70℃的冰箱中保存待检测。采用酶联免疫吸附测定法检测两组患者血清血管内皮生长因子（vascular en⁃dothelial growth factor，VEGF）、丙二醛（malondial⁃dehyde，MDA）、p53 蛋白及TGF⁃β1 水平，VEGF、MDA 检测试剂盒购于上海哈灵科技生物有限公司，TGF⁃β1、p53 蛋白检测试剂盒购于上海瓦兰生物科技有限公司。

1.3.3 评分指标

疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）：在纸上面划一条10 cm 的横线，计分为0～10 分，让病人根据自我感觉疼痛的程度在横线上划一记号，“0”分表示无痛，“10”分代表难以忍受的最剧烈的疼痛，临床评定以“0～2”分为“优”，“3～5”分为“良”，“6～8”分为“可”，＞“8”分为“差”［8］。

1.3.4 不良反应

观察并记录两组患者不良反应（恶心，呕吐，腹泻等）发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示，行t检验，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HDB 患者的临床疗效比较

治疗后，观察组HDB 患者的临床治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组HDB 患者的临床疗效比较［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of HDB patients［n（%）］

2.2 两组HDB 患者的血清VEGF、MDA 指标比较

治疗后，两组患者VEGF、MDA 指标明显减少，且观察组患者的VEGF、MDA 指标明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组HDB 患者的血清VEGF、MDA 指标比较（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF and MDA between two groups of HDB patients（±s）

表2 两组HDB 患者的血清VEGF、MDA 指标比较（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF and MDA between two groups of HDB patients（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 42 42 VEGF（ng/L）治疗前21.84±3.25 20.79±3.17 1.499 0.138治疗后10.31±2.23a 14.35±2.11a 8.528＜0.001 MDA（nmol/L）治疗前5.03±0.62 5.12±0.64 0.655 0.515治疗后3.04±0.48a 3.71±0.45a 6.599＜0.001

2.3 两组HDB 患者的p53 蛋白、TGF⁃β1 水平及VAS 评分比较

治疗后，两组患者的p53 蛋白、TGF⁃β1 水平、VAS 评分均明显减少，且观察组患者的P53 蛋白、TGF⁃β1 水平、VAS 评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组HDB 患者的P53 蛋白、TGF⁃β1 水平及VAS 评分比较（±s）Table 3 Comparison of p53 protein and TGF⁃β between two groups of HDB patients⁃β1 level and VAS score（±s）

表3 两组HDB 患者的P53 蛋白、TGF⁃β1 水平及VAS 评分比较（±s）Table 3 Comparison of p53 protein and TGF⁃β between two groups of HDB patients⁃β1 level and VAS score（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 42 42 P53 蛋白（mmol/L）治疗前69.56±7.26 68.47±7.28 0.057 0.955治疗后42.27±4.47a 49.85±5.12a 7.228＜0.001 TGF⁃β1（mmol/L）治疗前58.67±6.17 58.59±6.19 0.059 0.953治疗后32.16±5.36a 41.96±5.23a 8.481＜0.001 VAS 评分（分）治疗前5.34±1.24 5.26±1.48 0.269 0.789治疗后1.02±0.23a 2.74±0.38a 0.838＜0.001

2.4 两组HDB 患者的不良反应发生情况比较

观察组HDB 患者治疗期间出现1 例恶心，对照组HDB 患者治疗期间出现1 例恶心、1 例腹泻，两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

HDB 多见于25～45 岁女性，育龄女性中约40%患有HDB，且大约四分之三的女性乳房疾病为HDB［9］。各种不健康生活状态导致患者内分泌激素代谢失衡，雌激素水平升高，从而导致乳腺组织出现过度增生，大多数情况下乳腺增生会自行缓解，若一段时间后仍不能完全消退，就会形成HDB［10］。传统中医学认为HDB 可归属为“乳癖”“乳痞”的范畴，病性属本虚标实，肝、脾、肾、冲任失调为发病之本，气滞、痰凝、血瘀为发病之标，病位在肝、脾、肾［11］。大量研究报道证实，中西医结合治疗HDB 具有独特的优势［12⁃13］。他莫昔芬是非甾体类选择性雌激素受体拮抗剂，能够竞争性抑制雌激素分泌，从而维持雌激素与孕激素平衡，减弱因雌激素分泌过多造成的乳腺管和管周围纤维组织增生，但长期服药会出现一定的不良反应［14］。岩鹿乳康片主要成分为岩陀、鹿衔草、鹿角霜，现代药理学证明其具有改善女性内分泌功能，抑制乳腺组织增生的作用［15］。本研究以岩鹿乳康片联合枸橼酸他莫昔芬片治疗HDB，结果显示其临床治疗总有效率明显优于单独使用枸橼酸他莫昔芬片，与黄遵宇等［16］的研究结果基本一致，表明岩鹿乳康片联合枸橼酸他莫昔芬片能够显著改善HDB 患者临床症状，提高治疗效果。

血管生成是导致乳腺增生的主要原因，而VEGF 是重要的促血管生成因子；脂质过氧化作用也是引起HDB 的原因，患者体内超氧化物歧化酶水平被抑制，使MDA 不能完全分解，沉积在乳腺组织中，造成HDB［17］。本研究结果发现，治疗后观察组患者的血清VEGF、MDA 指标改善情况明显优于对照组，与安丽景等［18］的研究结果基本一致。表明岩鹿乳康片联合枸橼酸他莫昔芬片治疗HDB，可有效抑制乳腺管及管周围的纤维组织增生，原因可能是岩鹿乳康片中鹿衔草的主要化学成分具有抗氧化作用，且其醇提物能够抑制细胞的生长增殖。

相关研究报道显示，TGF⁃β1 和p53 蛋白是乳腺癌发生发展的重要影响因素，能够促进乳腺癌肿瘤的侵袭、转移，且p53 蛋白发生突变可使TGF⁃β1生长抑制作用转为促进疾病发展的作用［19］。本次研究结果与王皓等［20］的研究结果相似，表明岩鹿乳康片联合枸橼酸他莫昔芬片治疗HDB 可有效阻止病情的进一步发生发展。可能的原因是鹿衔草、鹿角霜的主要化学成分具有抗炎、提高免疫力的作用，改善患者体质，从根本上控制病情发展。本研究结果表明岩鹿乳康片联合枸橼酸他莫昔芬片治疗HDB 可有效降低患者疼痛程度，可能是岩鹿乳康片中的岩陀的主要化学成分岩白菜素发挥镇痛作用。本研究结果提示岩鹿乳康片联合枸橼酸他莫昔芬片治疗HDB 不会增加药物不良反应，安全性良好。

综上所述，岩鹿乳康片联合枸橼酸他莫昔芬片治疗HDB 可有效改善患者内分泌功能，降低雌激素水平，抑制乳腺管及管周围纤维组织增生，从而提高临床治疗效果，降低患者疼痛程度，改善患者焦虑心理状态，提高患者睡眠质量，且无严重不良反应发生，值得临床进一步推广。