包志贤,杜洁,马小莉,刘敏,郑亚,王玉平,姬瑞

各种病因引起的肝硬化发展至失代偿期均可导致门静脉高压，进一步发展至食管和(或)胃静脉曲张，约有50%的肝硬化患者会发生食管胃静脉曲张[1]。食管胃静脉曲张破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EVB)是终末期肝硬化患者最常见的并发症和主要的死亡原因[2]，其出血发生率为25%～40%[3]。目前，静脉曲张破裂出血为上消化道出血的主要病因，食管胃静脉曲张一旦发生破裂，在短时间内即可造成大量失血，且病死率相对较高，已成为影响国民健康的卫生问题，早期诊断与治疗食管静脉曲张可显著降低其出血风险，提高患者的生存率和改善生活质量，内镜下成功止血治疗是患者生存的关键[5]。因此早期内镜诊治极为重要，但由于我国先进内镜技术匮乏、内镜医师短缺、内镜诊断技术及经验不足等问题，严重制约了我国早期诊断和治疗食管静脉曲张，使食管胃静脉曲张破裂出血仍为上消化道出血的主要原因[6]。目前由于不同国家及地区的医疗条件不同，使得EVB的发生率因地区而异，在治疗方式的选择上也尚无相对统一标准。近些年来内窥镜技术快速发展，各种内镜“三明治”疗法凭借其安全性高、有效性好等优点，已在临床上常规应用于食管胃静脉曲张治疗中[7]。同时，我国学者李坪教授在内镜治疗的硬件基础上结合多年内镜治疗经验在国内外首先提出了ESVD[8]，与传统内镜下注射技术相比，其具有精准性强、止血率高，治疗彻底、经济等多个优点[9]。近年来，此技术已应用于国内多家医院，且有相关的研究报道，但这些研究大都病例数量相对较少。因此，本文通过Meta分析对ESVD与“三明治”疗法对比治疗成人食管胃底静脉曲张的相关随机对照研究进行系统评价，以评估ESVD的安全性及有效性，为临床实践提供有说服力的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机系统检索PUBMED、Web of Science、Cochrane Library对照试验注册库、EMbase数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库等中英文数据库。中文检索词包括：内镜下精准断流术、精准断流、断流、食管胃静脉曲张、食管静脉曲张、胃静脉曲张、静脉曲张、曲张静脉、静脉、曲张、疗效、效果等；英文检索词包括：endoscopic selective varices devascularization、ESVD、endoscopic、devascularization、esophageal and gastric、gastroesophageal、esophagus、esophageal、gastric、varicose、varix、varices、varicosis等，采用自由词和主题词结合的形式，检索时间均从建库至2022年01月18日，并手工检索相关的期刊杂志。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 已公开发表的随机对照试验，研究内容主要为ESVD与“三明治”疗法对比治疗食管胃静脉曲张的安全性和有效性。

1.2.2 研究对象 ①≥18岁，经病理检查证实为任意型别的食管胃静脉曲张；②纳入研究前未采取静脉曲张手术及介入治疗者；③未合并心肺功能重度障碍、恶性肿瘤和凝血功能重度障碍者；④自身免疫系统及内分泌系统无重度病变者；⑤非过敏体质者。

1.2.3 干预措施 ESVD与“三明治”疗法的比较。其中“三明治”疗法包括传统“三明治”疗法(碘油-组织胶-碘油)和改良“三明治”疗法(聚桂醇-组织胶-聚桂醇)，若食管出现静脉曲张，则采用硬化剂或套扎治疗。

1.2.4 结局指标

主要指标：①治疗总有效率：总有效率=显效率+有效率。显效：食管曲张静脉形态变为中度以下同时红色征消失，且胃底曲张静脉团变为条索状并缩小超过50%；有效：食管曲张静脉形态变为中度以下但红色征未消失或仅有红色征消失，且胃底曲张静脉团块缩小25%～50%；②静脉曲张消除率。

次要指标：①术后3月再出血率；②并发症总发生率。

1.3 排除标准

①重复纳入的文献(同一研究中心的系列研究选择数据最完整的研究)；②综述、个案报道、护理体会等病例研究；③无法获取全文和原始研究数据不能提取的研究。

1.4 文献筛选和资料提取

根据纳入排除标准，由2名研究者独立进行文献筛选、数据提取及文献质量评价，并进行交叉核对，若在此过程中出现分歧，应该由第3名研究者进行裁决得出结果。

提取的相关文献资料包括：①文献特征资料：第一作者、地域、出版年份、研究对象的年龄和性别、干预措施、样本量、疾病类型等；②结局资料：结局指标及其定义和原始数据；③方法学资料：随机化、分配隐匿、盲法和失访等相关资料。当文章信息不全时，应尽可能与原作者取得联系并予以补充。

1.5 文献质量评价

对于纳入的随机对照试验，由2名研究员采用Cochrane协作网推荐的RCT偏倚评价工具进行文献质量评价，其中包括6个条目：①随机分配方法;②分配隐藏;③盲法;④结局数据的不完整性;⑤选择性报告研究结果;⑥其他偏倚来源。每个条目有高风险、低风险、不确定风险三个选项。

1.6 统计分析

本研究采用RevMan 5.4和STATA 16.0统计软件进行分析。采用Q检验和I2值判断异质性，若纳入的各研究无统计学异质性(P≥0.05，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若存在统计学异质性(P<0.05，I2>50%)，则进一步分析异质性来源，在排除明显的临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析，若存在明显的临床异质性，则进行敏感性分析、亚组分析或只行描述性分析。分别采用相对危险度(risk radio，RR)和加权均数差值(Weighted Mean Difference，WMD)作为二分类变量和连续性变量的效应量指标，并计算95%CI用Egger检验分析发表偏倚，若P<0.05，提示有一定的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

共检索出181篇文献，去重后剩余90篇，阅读标题与摘要，排除63篇，初步纳入27篇文献，阅读全文后，排除13篇对照措施不符合纳入标准的文献，最终入选14篇，全部为中文文献，共1 433例病例。文献筛选流程及纳入文献的基本信息分别见图1、表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.2 文献质量评价

纳入的14篇文献中，7篇采用了随机数表法，评价为“低风险”；均无对分配隐匿和结果评估过程采用盲法的相关报道，评价为“不清楚”；且均无数据不完整和选择性报告，评价为“低风险”；但都有对受试者未实施盲法的报道，评价为“高风险”，见图2。

图2 纳入文献质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗总有效率 纳入的文献中，有8篇文献[10-19]将治疗总有效率作为主要结局指标进行测量。Meta 分析结果显示，研究间异质性较大(I2=79%，P<0.000 1)，故采用随机效应模型分析(RR=1.24，95%CI: 1.07～1.43，P=0.004)，表示ESVD组与“三明治”组治疗总有效率的差异具有统计学意义，即ESVD组的治疗总有效率高于“三明治”组，表明与“三明治”疗法相比，ESVD有助于改善患者的治疗效果，见图3。

图3 治疗总有效率森林图

2.3.2 静脉曲张消除率 纳入的文献中，有8篇文献[10-19]将静脉曲张消除率作为主要结局指标进行测量。Meta分析结果显示，研究间异质性较小(I2=14%，P=0.32)，故采用固定效应模型分析(RR=2.14，95%CI:1.73～2.64，P<0.000 01)，表示ESVD组与“三明治”组静脉曲张消除率的差异具有统计学意义，即ESVD组的静脉曲张消除率高于“三明治”组，表明与“三明治”疗法相比，ESVD有助于消除患者的静脉曲张，见图4。

图4 静脉曲张消除率森林图

2.3.3 术后3月再出血率 纳入的文献中，有10篇文献[12-19]将术后3月再出血率作为主要结局指标进行测量。Meta分析结果显示，研究间无异质性(I2=0%，P=0.87)，故均采用固定效应模型分析(RR=0.44，95%CI:0.32～0.61，P<0.000 01)，表示ESVD组与“三明治”组术后三月再出血率的差异具有统计学意义，即ESVD组的术后3月再出血率低于“三明治”组，表明与“三明治”疗法相比，ESVD有助于缓解患者的术后再出血情况，见图5。

图5 术后三月再出血率森林图

2.3.4 并发症总发生率 纳入的文献中，有10篇文献[10, 12-16, 18, 19]将并发症总发生率作为主要结局指标进行测量。Meta分析结果显示，研究间异质性较小(I2=48%，P=0.04)，故均采用固定效应模型分析(RR= 0.87，95%CI: 0.73～1.04，P=0.12)，表示ESVD组与“三明治”组并发症总发生率的差异无统计学意义，表明与“三明治”疗法相比，ESVD不能有效降低患者的术后并发症发生率，见图6。

图6 并发症总发生率森林图

2.4 发表偏倚分析

采用Egger检验进行发表偏倚分析，结果显示：治疗总有效率(P=0.761)和并发症总发生率(P=0.278)无明显发表偏倚；静脉曲张消除率(P=0.040)和术后三月再出血率(P=0.010)存在一定的发表偏倚，由于小样本研究较多导致的。

2.5 敏感性分析

对本研究全部的4个结局指标分别采取固定效应模型和随机效应模型分析，结果显示两种模型合并效应量的统计学意义一致，表明本研究结果稳健可信。

3 讨论

近年来，内镜技术快速发展，目前内镜治疗技术有内镜下注射硬化剂、注射组织胶、套扎治疗、联合治疗及介入治疗等多种方法[20]，内镜治疗主要目标为有效地止血，减轻静脉曲张以预防其再出血或彻底消除静脉曲张[21]。在我国“三明治”疗法常用于治疗胃静脉曲张[7]，内镜下注射硬化剂或套扎术则多用于治疗食管静脉曲张[6]，内镜治疗凭借创伤小、有效性高、安全性好等优势，逐步代替传统手术治疗，使得治疗食管胃底静脉曲张逐步进入微创化时代，但内镜治疗后1年内随访发现有高达18.1%的再出血率[22]。传统的内镜治疗，内镜下直接观察到的曲张静脉进行注射或套扎治疗[23]，而内镜检查存在一定不足，即仅能观察到管腔内部情况(黏膜层曲张静脉)，而不能直观得评价深层静脉、管腔外静脉、门静脉及其肝内外分支情况，更无法明确曲张静脉的供血情况，因此传统内镜治疗在选择目标血管时存在盲区[24]。ESVD则在术前通过内窥镜、CTA等检查明确诊断食管胃静脉曲张[25-26]，判断静脉曲张严重程度、曲张静脉的分布，并根据血流学特点进行分型，将食管胃静脉曲张分为4种情况[8](Ⅰ型.静脉回流上行类、Ⅱ型. 静脉回流下行类、Ⅲ型. 静脉回流上下型、Ⅳ型.静脉回流No-way型)，此分类法不仅简化了食管胃静脉曲张的分类，而且明确曲张静脉的来源支及去路支，从而为术中精准断流提供理论依据，彻底地封堵所有曲张静脉及其来源支，精准封堵曲张静脉从而达到止血目的，同时也在最大程度上预防再次出血，提高了治疗的有效性和安全性，为食管胃静脉曲张内镜下治疗提供了新的方案[27]。

作为一种微创内镜手术，ESVD以一个全新的方式预防和治疗食管胃静脉曲张破裂出血，精准断流术对曲张静脉及其交通支均进行彻底封堵，且尽可能减少内镜在食管和胃中的操作时间[8]。ESVD原理和传统断流术类似，对曲张静脉及侧支循环进行封堵断流，实际上患者的门脉高压未得到根本性解决，而门脉高压是肝硬化食管胃静脉曲张的独立危险因素[28]，肝硬化患者的食管胃静脉仍有可能再次发生曲张。因此，精准断流术无法解决门静脉高压问题，目前仍无法完全取代TIPS手术和外科手术的地位[29-30]。

该Meta分析的目的在于检验ESVD治疗食管胃底静脉曲张的安全性及有效性，共纳入14篇文献，采用4个结局指标(治疗总有效率、静脉曲张消除率、术后3月再出血率、并发症总发生率)来全面评估治疗效果及临床安全性。研究结果显示，ESVD的治疗总有效率和静脉曲张消除率比“三明治”疗法高，且术后3月再出血率比“三明治”疗法低，但在并发症总发生率方面，两者无明显差异。

本研究的局限性：①纳入研究的RCT数量偏少，样本量不大，可能影响了结论的可靠性；②尽管本次检索采取了广泛的检索策略对国内外数据库进行检索，但由于几乎只有国内应用ESVD手术，导致最终纳入研究均为国内研究，在一定程度上影响了结论的外推行。③不同医院的医疗器械及术者的技术水平可能存在差异，导致研究间存在异质性，但由于受限于纳入研究的数量，无法进行亚组分析，可能会对Meta分析的结果产生影响；④纳入文献大多数没有报道具体的分配隐藏、盲法，可能导致存在选择、测量等方面的偏倚。

综上所述，与“三明治”疗法相比，ESVD能有效增强治疗效果、消除静脉曲张和预防术后再出血；ESVD是一种有效且安全的治疗方法，在临床上有应用价值，建议推广使用。