赵新红，孙超，赵艳武，金英，王莹，刘振华，陈天朝

胃肠道肿瘤作为危害我国国民健康的常见肿瘤，2020年全球癌症统计数据显示，结直肠癌、胃癌发病率分别为10.0%、5.6%，排在第三和第五位，两者的病死率(9.4%、7.7%)分别排第二和第四位[1]。目前，手术是胃肠道肿瘤最有效的治疗方法之一，但由于患者常因慢性疾病状态、炎性刺激以及体内肿瘤对机体产生不同程度的消耗等因素影响，术前会出现消化功能障碍，使患者的营养风险增加；再者术后患者受到手术麻醉、创伤、消化道重建等诸多因素的影响[2]，不仅出现胃肠功能恢复延迟，以及腹痛、腹胀、恶心、便秘等胃肠功能紊乱现象[3]，引起患者无法进食或出现进食障碍，还会由于术后创伤恢复和应激反应使患者处于高分解高消耗状态，使患者营养风险进一步增加[4]。有文献报道[5-6]，胃肠道肿瘤住院患者的营养风险发生率可达40.0%～51.5%。因此，积极的营养支持治疗对于患者的胃肠道功能恢复具有十分重要的临床价值。

营养支持的方式包括肠内营养(enteral nutritional, EN)和肠外营养(parenteral nutrition, PN)两种途径。目前认为EN是胃肠功能正常患者进行营养支持的首选方式[7]，胃肠道功能不全或障碍时使用PN已成为业界共识。在过去的几十年中，PN已经成为患者在多种疾病状态中的主要和辅助营养支持方式，可改善患有胃肠道功能障碍患者的生活质量并延长其生存时间[8]。其中，PN是指由氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、电解质、维生素、微量元素等营养元素组成，通过胃肠道以外的途径(即静脉途径)提供营养物质的一种营养支持方式[9]，已广泛应用于胃肠肿瘤术后患者，在减少患者住院时间、降低并发症发生率、减轻经济负担以及改善临床结局等方面发挥着越来越重要的作用[10]。然而，对胃肠道肿瘤患者术后PN处方用药规律发掘研究的相关报道较少。因此，本研究对胃肠道肿瘤患者术后的PN处方用药资料进行统计分析，应用关联规则、复杂网络分析以及系统聚类分析挖掘PN处方用药规律，以期为PN支持治疗的临床用药选择提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 处方来源

收集2016年1月至2020年12月承德医学院附属医院胃肠外科接受PN支持治疗的处方资料。纳入标准：①胃肠道肿瘤术后患者；②病例资料完整者(可以查询患者入院诊断、出院诊断、临床用药医嘱单、病程记录等内容)；③静脉用药调配中心(pharmacy intravenous admixture service，PIVAS)审方药师审核合格并调配的PN处方。排除标准：①合并肠内营养支持治疗患者；②合并其他恶性肿瘤患者；③死亡患者(与使用PN支持治疗无关)；④自动出院或转院患者；⑤病例资料记录不清晰患者。

1.2 建立PN处方用药数据库

首先，一位研究者将胃肠道肿瘤患者术后PN处方资料录入Excel 2019，另一位研究者在PN处方资料完成录入后进行核对，待完成全部处方资料录入后，再由另外双人对录入数据进行再次审核，以确保数据来源的准确性，最终建立PN处方用药数据库。

1.3 PN处方应用基本情况、频数与剂量分析

通过建立胃肠道肿瘤患者术后PN处方用药数据库，Excel 2019统计分析PN处方应用的基本情况，计算药物使用频次与比例，筛选药物使用剂量，借助GraphPad 9.0软件绘制PN处方中药物使用频次与比例、药物剂量分布可视化效果图。

1.4 关联规则与复杂网络分析挖掘PN处方用药规律

根据PN处方中的药物提供的营养元素不同，对药物进行不同类别分类，选择SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法，通过建立“数据→类型→Apriori算法/网络”两条不同数据流，对PN处方中不同类别的药物进行关联规则与复杂网络分析，见图1。其中，关联规则分析选择Apriori算法[11]，通过设定最小支持度50%，最小置信度80%，提升度>1，最大前项数为5等约束条件来实现[12]。复杂网络分析参考文献[13]中的约束条件来实现。

图1 关联规则与复杂网络分析数据流

1.5 系统聚类分析挖掘PN处方用药规律

对PN处方中不同类别的药物使用剂量进行归一化处理，以欧氏距离平方(squared Euclidean distance)作为不同类别药物之间亲属关系的测量尺度，选择离差平方和法(Ward法)，应用SPSS Statistics 26.0 软件对不同类别药物进行系统聚类分析[14-16]，归纳总结PN处方中的常用药物组合。

2 结果

2.1 患者基本情况分析

本次共收集686例胃肠道肿瘤患者术后应用PN支持治疗的7 112张处方，其中男性441例(64.29%)，女性245例(35.71%)；年龄≤30岁3例(0.44%)，31～60岁294例(42.86%)，61～80岁363例(52.92%)，>80岁26例(3.79%)，平均年龄(58.44±13.54)岁；疾病类型:胃肿瘤288例(41.98%)，直肠肿瘤228例(33.24%)，结肠肿瘤157例(22.89%)，小肠肿瘤13例(1.89%)；PN使用时间:<7 d患者113例(16.47%)，7～14 d患者482例(70.26%)，>14 d患者91例(13.27%)，PN支持治疗时间为9(8，11)d。

2.2 药物使用频次、比例与剂量分析

应用Excel 2019对7 112张PN处方中的全部药物进行排序，筛选得到20种药物，其中使用频次与比例(比例=频次(n)/处方张数×100%)前5位药物分别是50%葡萄糖注射液(7 112、100.00%)、10%葡萄糖注射液(7 108、99.94%)、10%氯化钾注射液(7 086、99.63%)、10%氯化钠注射液(7 084、99.61%)、丙氨酰谷氨酰胺注射液(6 825、95.96%)，应用GraphPad 9.0软件绘制20种药物使用频次、比例与剂量的柱状图，实现结果可视化，其中，(华瑞)注射用水溶性维生素、(重庆)注射用水溶性维生素、注射用12种复合维生素的剂量单位是支，见图2～图3。

图2 PN处方中各药物的使用频次与比例柱状图

图3 PN处方中各药物使用剂量柱状图

2.3 不同药物的类别划分

根据PN处方中各药物提供的营养元素不同，对处方中20种药物进行不同类别药物分类，共得到11类药物，见表1。

表1 PN处方中不同药物分类

2.4 关联规则分析

以11类药物为研究对象，挖掘不同类别药物之间的潜在组合，并按照置信度大小降序排序，共得到92种不同类别药物组合，见表2。

表2 PN处方中不同类别药物组合(前10种)

2.5 复杂网络分析

借助SPSS Modeler 18.0 Web复杂网络对11类不同药物进行分析，最终实现关联“网络化展示”效果，其中，氨基酸与葡萄糖两类药物在处方中使用率均为100%，在绘制复杂网络图时两者被软件自动剔除未展示，见图4。再将阈值改为总体百分比、强连接较粗，生成PN处方中不同类别药物核心网络图，见图5。由图5可知，PN处方的核心类别药物组成为氯化钠、复合维生素、丙氨酰谷氨酰胺、脂肪乳、水溶性维生素、氯化钾。

图4 PN处方中不同类别药物整体网络图

图5 PN处方中不同类别药物核心网络图

2.6 系统聚类分析

SPSS Statistics 26.0软件对11类不同类别药物进行系统聚类分析，并绘制谱系图，根据系统聚类分析结果，以4.0为界限，将11类药物聚为3大类，见图6。其中，第Ⅰ类为氨基酸、葡萄糖、氯化钾、丙氨酰谷氨酰胺、脂肪乳、氯化钠，第Ⅱ类为复合维生素，第Ⅲ类为多种微量元素、胰岛素、脂溶性维生素、水溶性维生素。

图6 PN处方中不同类别药物系统聚类分析

3 讨论

近年来，伴随着环境变化、人们生活习惯改变与体检意识不断增强，以及医疗水平提升与仪器设备不断更新，胃肠道肿瘤发生率和检出率随之增加，呈现出广泛分布于各个年龄段的趋势[17]，已经成为影响人们生活质量和生命安全的常见疾病。本研究发现胃肠道肿瘤术后患者年龄27～87岁，平均(58.4±13.5)岁，与马永平[18]报道的100例胃肠道肿瘤术后患者的年龄30～89岁，平均(59.6±12.1)岁的研究结果基本相符。胃肠道肿瘤主要是指胃部、小肠、大肠等消化器官由于长时间的消化不良下引发的恶性肿瘤病症[19]，本研究报道的小肠肿瘤在胃肠道肿瘤发生率为1.89%，低于文献报道[20]的胃肠道恶性肿瘤中小肠发生率为3%。手术治疗作为胃肠道肿瘤患者首选的治疗方式，由于术后患者早期无法进食或出现进食障碍，以及外科手术作为重大应激源引起机体对营养物质的利用度下降，又会加重营养不良发生风险，进而影响患者的临床结局。因此，对胃肠道肿瘤患者术后采取肠外营养支持治疗具有十分重要的意义。

在应用GraphPad 9.0软件绘制PN处方中20种药物的使用频次、比例与剂量的柱状图时，由于三者的数值不但范围较广，使用频次4～7 112，比例0.06%～100.00%，平均剂量1～1 000 mL，而且最大值与最小值相差悬殊较大，两者比值分别是1 778、1 667、1 000。为了实现三者的最大值与最小值都能够清晰地呈现在同一坐标轴上，选择坐标轴刻度以非线性的对数形式呈现[21]，在一定程度上，避免了由于坐标轴刻度采用线性形式呈现，引起整个柱状图过高，进而影响数据可视化效果的弊端。

通过对7 112张PN处方中含有20种药物对比发现，不同厂家与品规的药物可以提供同一种营养元素，如50%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液三种药物均提供葡萄糖这一营养元素。为了挖掘PN处方中不同药物之间潜在的用药规律，可以通过对20种药物的不同类别归属进行划分，以消除提供同一营养元素的不同药物之间(如上述3种不同浓度的葡萄糖注射液)的使用频次高低对数据挖掘结果的影响。然而，在对氨基酸类药物进行分类时，将丙氨酰谷氨酰进行单独分类，主要基于以下两方面考虑：一方面，谷氨酰胺不仅是一种重要的条件必须氨基酸，具有代谢调节剂之称，胃肠道肿瘤术后应激状态会引起大量消耗，还具有溶解度非常低(35 g/L，20 ℃)、水溶液稳定性差且在加热灭菌的条件下可生成有毒的焦谷氨酸和氨，以及并不存在于大多数肠外营养中所使用的商品氨基酸溶液中的特点，需要以丙氨酰-谷氨酰双肽形式额外进行补充[22-23]。另一方面，丙氨酰谷氨酰具有“多重身份”，既可为氨基酸、蛋白质和核酸的合成提供来源，又能氧化释放能量，还可以作为一种药理营养素，具有维护肠屏障、改善免疫、调控炎性介质的产生和释放、增强免疫力等重要功能[24]。

通过对关联规则与聚类分析结果比较发现，氨基酸、葡萄糖、氯化钾、丙氨酰谷氨酰胺、脂肪乳、氯化钠等6类药物的关联规则分析得到置信度为100%，系统聚类分析也将其聚为1类。究其原因在于，首先，氨基酸、脂肪乳、葡萄糖不仅作为营养治疗的三大宏量营养素来源，而且氨基酸是具有缓冲作用的两性分子，能够对脂肪乳起到一定的保护作用[22]，葡萄糖和脂肪乳组成“双能源系统”来提供能量，是机体重要的能量底物和主要的能源储备，具有最大程度避免氨基酸用于供能而造成浪费，从而维持机体氮平衡的作用。再次，胃肠道恶性肿瘤根治术是临床常见大手术，术前清肠、术中失血失液与腹腔冲洗，以及术后进食等诸多因素均可以使患者发生电解质紊乱[25]，因此，需要及时补充氯化钠、氯化钾以纠正电解质紊乱。最后，《静脉用丙氨酰-谷氨酰胺双肽临床应用专家共识(2021)》中指出[24]，丙氨酰谷氨酰作为PN的重要组分在国内上市20年，大量的临床证据显示具有较好的有效性和安全性；当机体处于全身炎性反应、创伤及大手术等危重状态时，谷氨酰胺参与多种应激反应过程，自身合成的谷氨酰胺无法满足机体所需，需额外补充(证据级别B，强推荐)。同时，文献报道[26]丙氨酰谷氨酰胺联合ω-3鱼油脂肪乳进行PN支持治疗，有助于结直肠癌患者术后改善营养状况及免疫功能，缩短住院时间，减少并发症和不良反应反生率。因此，关联规则分析得到氨基酸、葡萄糖、氯化钾、丙氨酰谷氨酰胺、脂肪乳、氯化钠等6类药物的置信度不但最高，而且被系统聚类分析聚为1大类。

《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》[27]凡例中明确：使用“PN剂”需经营养风险筛查，明确有营养风险，且应为不能经饮食补充足够营养的重症住院病人时方予支付；同时也明确了疾病型PN药物的相应病种。因此，在当前国家促进合理用药与国家医疗保险政策中对肠外营养处方中各类药品的支付限定条件的指挥棒下，PN的规范应用与管理需遵循高要求、严标准的原则。本研究借助数据挖掘技术，通过对胃肠道肿瘤患者术后PN用药处方进行关联规则、复杂网络分析以及聚类分析发现，PN处方以三大营养物质(氨基酸、脂肪乳、葡萄糖)、丙氨酰谷氨酰胺、电解质(氯化钠、氯化钾)为基本组成，并按需补充维生素与多种微量元素。在一定程度上，本研究结果可以为临床PN处方用药选择提供借鉴。然而，本研究是对真实世界已产生的PN处方用药结果进行回顾性分析，存在单中心、小样本以及缺乏对研究结果进行验证等局限性，由此可能对研究结果造成一定偏倚，下一步可以开展多中心、大样本并对研究结果进行验证，以期为胃肠道肿瘤患者术后PN处方用药选择提供更有力的支持证据。