陈淑婷 汤晶晶 史陶然 李凤云

【摘要】将介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）运用于药物递送的提出已有20年左右的时间。研究表明MSN具有高载药量、良好的细胞吸收、刺激响应能力及易于修饰的特点，可以实现药物靶向递送。在此，我们总结了MSN给药系统的优势、挑战及进展，期望对抗肿瘤药物递送系统的发展提供参考。

【关键词】 介孔二氧化硅;药物递送;靶向;响应

【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2022）04--01

药物治疗是肿瘤治疗最常用的手段。大多数抗肿瘤药物在体内由于无法识别肿瘤细胞定向递送药物，而对正常组织细胞产生极大的毒副作用，学者一直在探索更好的药物递送系统。介孔二氧化硅结构从发现至今已经有五十年的时间。2001年有研究者发表了第一篇将介孔二氧化硅（MSN）用于药物递送的文章，在其工艺不断改良后显示出不少优良性能，自此MSN受到人们的关注成为药物递送系统研究的热点。

1.MSN用作药物递送系统的优势

介孔二氧化硅优势在于大的表面积和大的孔隙体积，可以装载大量药物，表面可以修饰多种基团物质使其具有特定环境下聚集释药的功能。MSNs是一个非常多样化的材料家族，主要由两类无机前体合成，即四烷氧基硅烷和硅酸钠溶液。MSN合成中使用的水溶液的pH值能够控制形成有序的二氧化硅基质所需的水解和缩合反应速率。烷氧基硅烷水解的程度和速度在二氧化硅的低聚物中起着主要作用，这决定了MSN的稳定性和形态。通过使用不同的模板剂可以合成不同的形态（如球形和棒形）、颗粒大小的MSN，可以用来调整MSN的孔大小和排序。白炭黑基质和加入的三烷氧基有机硅烷可以赋予介孔二氧化硅表面丰富的基团和功能，不同的表面化学性质在功能化后可以实现靶向、穿透细胞膜或对各种刺激响应的功能，在药物递送系统中高效实用[1]。介孔二氧化硅的结构及其性能能很好地解决肿瘤药物递送的部分问题，将其运用于抗肿瘤药物递送在生物医药领域拥有广阔前景。

2.MSN在药物输送中的应用所面临的挑战

将体外转化为体内有以下难点：合成不同，没有统一的路线;检验标准缺失，缺少检测MSN性能的指标;检验中干扰较多，比如其活泼的表面在研究过程中就需要严格控制条件否则会影响检测结果;不同形态的MSN也会影响体内结果。

Trewyn等人的研究表明，球形和杆状MSN在细胞毒性和内吞率方面表现出差异[2]。Ghandehari等人[3]对具有不同表面化学性质和孔隙度的I125标记的球形和棒状MSN进行了全面的生物分布比较研究。在小鼠静脉注射后，所有类型的纳米粒子都在肝脏、脾脏和肺部表现出显著的积累。无论其形状如何，这些颗粒都在注射后24小时内被清除。在Cheng等的研究中，发现带正电的MSNs可正常排泄消除，而带负电的MSNs会在Kupffer细胞积聚，这在后续载药中使用不当可能会出现肝脏毒性[4]。

3.MSN在不同机制下作为抗肿瘤药物递送系统的应用

叶酸受体（FR）在大部分癌细胞表面过多地表达，近年来叶酸（FA）修饰的MSNs对叶酸受体靶点进行输送是实现靶向给药的较好途径。在小鼠体内对人类胰腺癌细胞的抑制作用研究中，有叶酸修饰的MSNs较没有叶酸修饰的MSNs抑制效果更好[5]。以叶酸为目标的MSN被用来在小鼠胰腺癌异种移植模型中传递喜树碱。在这项研究中，靶向MSNs的表现非常好，与对照组相比用靶向粒子治疗的动物的肿瘤体积要小10倍[6]。

肿瘤生长分泌的物质导致其多为酸性环境，可以借助这一特点实现在肿瘤部位的药物递送。如使用可在酸性条件下开放的树突状结构物质;也可以借助两种修饰在MSN表面达到平衡而封闭孔隙的物质，通过调节pH值改变其平衡打开孔隙，从而实现药物控释（如聚赖氨酸和聚谷氨酸）;还可以在MSN上修饰有pH响应的化学鍵，如DOX-MSNs/COOH对肝癌小鼠的治疗中，发挥效果远高于原药[7]。

可见光对生物及组织无损伤，与此同时一些光活性的物质在不同频率光照下发生解离或聚合，还有一些受光影响的发色团可在光照射下发生异构体转换，在此基础上改变结构影响药物的释放，利用此特点可以将这些光敏物质包被在MSN外周，使用相应光照控制包被的闭合或开启，从而控制药物释放。在光动力疗法中，在MSN负载的光敏剂发挥了重要作用，对癌细胞杀灭率高，延长肿瘤小鼠寿命[8]。MSN在肿瘤成像领域也应用广泛，超长有机磷光（UOP）成像效果好，但单独使用以大块晶体的形式存在应用困难，HMSN加载的UOP已在裸鼠的活体成像中得到运用，效果良好。

4.结论

众多研究表明MSN是运载抗肿瘤药物的优良载体，在MSN上进行多靶点修饰，开发联合治疗是很好的发展方向。虽然MSN作为抗肿瘤药物递送系统已在体内外研究取得了一些成果，但将MSN运用于体内的研究仍然有很大的进展空间值得去探索。

参考文献：

Chen F， Hong H， Zhang Y， et al. ACS Nano， 2013， 7， 9027–9039.

Trewyn BG， Nieweg JA， Zhao Y， et al. Chem. Eng. J.， 2008， 137， 23–9.

Yu T， Hubbard D， Ray A， Ghandehari H. J. Controll. Release. 2012， 163， 46–54.

Park J-H， Gu L， von Maltzahn G， et al. Nat Mater. 2009， 8， 331–336.

Lu J， Li Z， Zink JI， Tamanoi F. Nanomedicine， 2012， 8， 212–220.

Jones A R， Shusta E V. Pharm Res， 2007， 24， 1759.

鄢文峰. 江西中医药大学，2021.DOI：10.27180/d.cnki.gjxzc.2021.000151.

Dement Eva O V， Filippenko M A， Vinogradova M M， etal. Nanotechnol. Russ.， 2014， 9， 126.

基金项目：国家自然科学基金青年项目（编号：21907076）。