李雯芊谭 虹

（1、墨尔本大学，澳大利亚 墨尔本 3000；2、广东省人民医院，广东 广州 510000）

依度沙班是一种口服直接Xa因子抑制剂。既往研究显示，在中度至高度血栓栓塞风险的房颤患者中，依度沙班预防中风及其它血栓栓塞事件疗效不劣于VitK拮抗剂（华法林），且在生物瓣置换术的患者中其疗效可能优于华法林，但此研究并没有纳入经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter aortic-valve replacement，TAVR）术后患者。近期发表于《新英格兰医学杂志》的ENVISAGE-TAVI AF研究对比了依度沙班和VitK拮抗剂在TAVR术后患者中用于房颤抗凝治疗的安全性和有效性（图1）。

图1

1 研究人群及方法

从2017年4月至2020年1月，研究者从14个国家的173个中心纳入了1426位患者进入试验。纳入标准为因严重主动脉瓣狭窄实施TAVR术成功后伴有既往或新发房颤且发作时长＞30秒的成年（≥18岁）患者。成功TAVR术被定义为任意获准的经导管主动脉瓣生物瓣膜被正确放置于预期的解剖学位置，瓣膜表现符合预期且没有未消除的围手术期并发症。符合条件的患者在TAVR术后12小时至7日内，按1:1随机分配至依度沙班组或VitK拮抗剂组（根据患者所在地药物供应不同，包括华法林，苯丙香豆素，醋硝香豆素及氟茚香豆素），并根据患者是否置入了需要抗血小板药物的支架以及患者是否需要调整依度沙班剂量对随机进行分层。主要终点为净不良临床事件，其定义为由全因死亡、心肌梗死、缺血性中风、系统性血栓栓塞事件、瓣膜血栓形成或ISTH定义下的严重出血组成的复合终点。主要安全性指标为ISTH定义下的严重出血。次要终点包括GUSTO、TIMI以及BARC定义下的出血，及主要终点的组成部分。研究使用四段多层次比较法，依序测试了依度沙班对比VitK拮抗剂在主要终点及严重出血中的非劣效比较，以及在严重出血及主要终点指标中的优效性比较。累计无事件生存率采用Kaplan-Meier分析估算，并使用Cox比例风险回归模型对从随机分配到首次出现研究终点指标的时间。次要终点采用了相同的统计学分析，集中于依度沙班的优效性测试，但未进行多层次比较分析。

2 研究结果

纳入研究的1426例患者中，713例被分入依度沙班组，剩余713例被分入VitK拮抗剂组（图2）。意向治疗分析中，依度沙班组中的170例患者及VitK拮抗剂组中的157例患者出现了净不良临床事件。此外，依度沙班组中的98例患者及VitK拮抗剂组中的68例患者出现了严重出血，导致研究结果无法在出血率上通过非劣效检验，因此没有进行进一步的优越性检验。出血率上的差异主要来自胃肠道出血。尽管依度沙班组患者与VitK拮抗剂组患者的质子泵抑制剂（PPI）使用率相近（分别为71.7%和69.0%），但依度沙班组有更多患者出现了严重胃肠道出血（分别为56例v s27例）。此外，研究通过事先预定的探索性分析，对比了经过与未经依度沙班剂量调整的患者中依度沙班的疗效（图3、图4）。

图2 患者筛选、随机与治疗分配。VKA：VitK拮抗剂

图3 主要结局指标与其他结局指标的Kaplan-Meier曲线（治疗意向人群）

图4 主要结局指标及其组成部分的风险比（治疗意向人群）

3 讨论与展望

ENVISA-TAVI AF试验对比了依度沙班与VitK拮抗剂在成功TAVR术后管理房颤的有效性和安全性，并发现依度沙班在主要有效性终点上不劣于VitK拮抗剂，但在严重出血率上没有通过非劣性检验，而其主要原因在于依度沙班组中有更多患者出现了严重胃肠道出血。由于本研究采用了多层次设计，依度沙班未在严重出血上通过非劣性检验，便使得优效性检验无法进行，但风险比估计值显示，依度沙班不会在优效性检验中展示出优越性。在同时接受了抗血小板药物的患者中，依度沙班与VitK拮抗剂相比，是与更高的严重出血率相关。在出血上的差异可能受到了VitK拮抗剂组中更高的停药率与INR未达到治疗范围的影响。

既往研究显示，在非瓣膜病房颤患者中，非VitK拮抗剂口服抗凝药的收益风险概况优于VitK拮抗剂。然而，这些研究中的患者人群有数个不同于ENVISAGE-TAVI AF试验的特点，比如平均年龄较年轻、心力衰竭患病率较低、置入生物瓣膜患者数量较少，因此无法与后者进行直接比较。

本研究采用了开放标签设计，因此有在终点指标上出现偏倚的风险。门诊随访流程因受到新型冠状病毒疫情影响，可能导致对实验室数据和轻度至中度临床事件的评估不够充分。死亡与试验药物停用可能是本试验终点指标的竞争风险，而研究者并未进行竞争风险分析。本试验的结果仅适用于中度手术风险、出现房颤、主动脉瓣狭窄且出现症状的患者，可能不适用于轻度手术风险的年轻患者、主动脉瓣狭窄未出现症状的患者、以及同时进行经皮冠状动脉介入治疗的患者。