任春琦 孔 羽 伏圣高 朱正炎 杜 昕*

(1.首都医科大学附属北京安贞医院心内科，北京 100029；2.北京市顺义区医院运营管理科，北京 101300；3.北京市顺义区医院心内科，北京 101300)

钙化性主动脉瓣疾病(calcific aortic valve disease CAVD)是最常见的心脏瓣膜疾病之一，尤其在老年人中多见。流行病学资料[1-3]显示，在发达国家，65岁以上人群患病率达3%，75岁以上人群患病率达4.6%，已成为继冠状动脉粥样硬化、高血压之后的第三大心血管疾病[4]。而且随着全球人口老龄化进程加剧，其患病率呈逐年上升趋势，成为主动脉瓣狭窄(aortic stenosis，AS)最常见原因之一。

CAVD是一种与年龄增长相关的退行性疾病，但临床中发现中青年人群中亦有发生CAVD。其发病机制不明，瓣膜炎症、脂质沉积等类似动脉粥样硬化过程是否与此类人群发生CAVD相关，目前尚无定论。本研究通过分析患有钙化性主动脉瓣疾病的中青年的临床特征，探求导致中青年人群发生CAVD的可能危险因素，从而尽早识别CAVD的高危人群，积极控制危险因素，以降低CAVD发病率、延缓病程进展。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2020年1月至2020年3月在首都医科大学附属北京安贞医院心内科住院，进行冠状动脉造影检查(coronary angiography CAG)和经胸超声心动图检查(transthoracic echocardiography, TTE)，年龄在18～59岁之间的拟诊冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary artery disease,CAD)(以下简称冠心病)的141例患者为研究对象。依据超声心动图结果诊断为钙化性主动脉瓣疾病的44例患者为病例组，占31.2%；主动脉瓣正常的97例患者为对照组，占68.8%。

排除标准：风湿性心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、放射治疗引起的瓣膜病变、严重肾病(慢性肾脏病3期以上)、先天性心脏病、人工心脏瓣膜置换术后、心房颤动、长期应用激素类及免疫抑制类药物、恶性肿瘤患者。

本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息，属于免除伦理审查。

1.2 资料收集

通过查阅病例档案资料收集研究对象的基本资料，内容包括年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)；生物化学指标：总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、血清钙(calcium, Ca)、血清肌酐(creatinine,Cr)；超声心动图指标：左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、二尖瓣舒张早期最大峰值流速(E峰)与舒张晚期最大峰值流速(A峰)比值(early to late diastolic transmitral flow velocity, E/A)；合并症：CAD、吸烟史、高血压(hypertension,HTN)、糖代谢异常(糖尿病、糖耐量减低、空腹血糖升高)。

1.3 诊断标准

(1)高血压[5]：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压(systolic blood pressure, SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg。患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140 mmHg/90 mmHg，仍应诊断为高血压。

(2)糖代谢异常[6]：依据静脉血浆葡萄糖浓度判定结果，包括以下类型：空腹血糖受损(6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，糖负荷后2 h血糖<7.8 mmol/L)；糖耐量减低(空腹血糖<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤糖负荷后2 h血糖<11.1 mmol/L)；糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L)。

(3)冠状动脉粥样硬化性心脏病：冠状动脉造影由心内科专业医师完成多体位投照，至少2个体位发现主要血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉)管腔狭窄≥50%。

(4)血脂异常[7]：TC≥5.2 mmol/L，或LDL-C≥3.4 mmol/L。

(5)致动脉粥样硬化的危险因素：吸烟、高血压、糖代谢异常、脂代谢异常、超重或肥胖(BMI≥24.0 kg·m-2)。

1.4 经胸超声心动图评价标准

超声心动图检查由经验丰富的超声诊断医生完成，探头频率选择2.5/3.5 MHz。患者取左侧卧位，采用多切面(胸骨旁左室长轴切面、大动脉短轴切面、二尖瓣瓣口短轴切面、心尖四腔心切面、心尖五腔心切面、心尖左室长轴切面)观察各瓣膜形态、活动情况，以及心脏结构、功能。钙化性主动脉瓣疾病超声诊断标准：多切面显示主动脉瓣一个或多个瓣叶(尤其瓣环及瓣叶根部，严重者可累及瓣体及瓣尖部)回声呈局限性或弥漫性增粗、增强，且瓣膜厚度≥1 mm[8]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床特征比较

CAVD组患者的TC浓度(4.45±1.00)mmol/L、LDL-C浓度(2.73±0.76)mmol/L、合并冠心病比例(100%)均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。以合并常见的致动脉粥样硬化的危险因素数量进行分析(≤3个危险因素组及4～5个危险因素组)，未发现钙化性主动脉瓣疾病患者与主动脉瓣正常者的差异有统计学意义(P=0.575)。详见表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.2 CAVD组患者合并常见致动脉粥样硬化的危险因素分析

在CAVD组患者中，均存在致动脉粥样硬化危险因素。合并3个及以下危险因素(32例)与合并4～5个危险因素(12例)的患者在吸烟、高血压、糖代谢异常方面存在差异，即合并危险因素少的人群中吸烟(55.6%)、高血压(58.6%)及糖代谢异常(52.2%)比例高，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 CAVD组患者合并致动脉粥样硬化危险因素特征

2.3 CAVD危险因素的多因素分析

将是否存在CAVD作为因变量，单因素分析中具有统计学意义的因素为自变量，进行多因素二分类Logistic回归模型分析。校正混杂因素后仅高TC是中青年发生钙化性主动脉瓣疾病的影响因素(P=0.007，OR=4.882，95%CI:1.553～15.347)，详见表3。

表3 中青年钙化性主动脉瓣疾病的多因素Logistic回归分析

3 讨论

CAVD是以主动脉瓣增厚、钙化，并逐渐进展发生进行性狭窄，最终导致慢性心力衰竭的一种疾病[9]。目前，CAVD已逐步取代风湿性心脏瓣膜病，成为主动脉瓣疾病的首要病因，同时也是主动脉瓣置换的主要原因。随着人口老龄化的加剧，CAVD患病人数仍将继续增长。近年来随着我国经济发展、人民生活方式的改变、人口结构的改变，CAVD的发病率也呈逐年上升趋势。中国老年心脏瓣膜病队列研究(China-DVD)表明[10]，60岁以上中度及以上瓣膜性心脏病的患者主动脉瓣狭窄约占11.5%，超过半数的老年主动脉瓣疾病是由于瓣膜退行性病变引起。

由于CAVD呈现出随年龄增长而发病率增加趋势，CAVD病理生理过程是随年龄增长而被动发展的退化过程。有研究[11]表明，年龄每增加10岁，患CAVD的风险就增加一倍。但随着近年来对主动脉瓣疾病特别是CAVD研究的深入，更多的证据[12]表明，除年龄之外，男性、吸烟、血压升高、血脂异常、肥胖和矿物质代谢紊乱、家族史、脂蛋白等也是CAVD的危险因素。组织病理学研究[13-14]显示，钙化是被瓣膜间质细胞驱动的主动进程，这些间质细胞通过对不同的病理刺激(如炎症介质、内皮损伤、低密度脂蛋白沉积、氧自由基、钙/磷酸盐浓度升高等)反应形成骨化或前钙化状态。此过程类似动脉粥样硬化过程，在钙化性主动脉瓣疾病中，氧化的LDL-C对瓣膜的浸润，支持了瓣膜钙化的发展可能。虽然CAVD与动脉粥样硬化进程有相似之处，但又存在不同。因为主动脉瓣结构与动脉管壁不同，而且所受到的血流动力学压力也不同于动脉管壁。用于抗动脉粥样硬化的他汀类药物，对钙化性主动脉瓣疾病并未见疗效[15-16]。而且在临床中发现部分中青年亦发生了CAVD。上述事实均表明CAVD的发生是多种因素及机制共同参与的结果。

本研究通过经胸超声心动图检测CAVD，在拟诊为冠心病并行冠状动脉造影检查的人群中筛选出年龄在18～59岁患有CAVD者和主动脉瓣正常者，并分别对两组患者进行一般临床资料比较。结果显示中青年CAVD患者与同年龄段非患病者相比，前者的TC浓度及LDL-C浓度均高于后者，合并冠心病者比例更多。这也说明CAVD与冠心病有着共同危险因素。且中青年CAVD患者合并危险因素数量越少，其吸烟、高血压、糖代谢异常占比越高。在进行二分类Logistic回归分析对危险因素预测时，得到高胆固醇浓度是发生钙化性主动脉瓣疾病的影响因素。在单因素分析中虽然两组间合并CAD比例差异有统计学意义，但CAVD和CAD有着共同的危险因素，可能为共同危险因素导致的不同部位病变，故未将是否合并冠心病纳入Logistic回归分析模型。

作为常见导致动脉粥样硬化危险因素的糖代谢异常、高血压、吸烟史、超重或肥胖等指标，在本研究中并未显示出有统计学意义，不除外与本研究纳入病例数量较少，尤其是中青年CAVD患者数量较少有关，在后期研究中需增加样本量进行进一步观察研究。中青年主动脉瓣钙化的病理过程是否完全与动脉粥样硬化过程相同仍需进一步研究、探讨。